癌细胞表现出高水平代谢状态，强烈依赖外源性氨基酸资源，尤其是丝氨酸与甘氨酸，以维持其起始、增殖、迁移及耐药性的生物学过程。这一过程主要由厌氧糖酵解驱动，导致大量乳酸的产生，进而构建了一个有利于肿瘤生长的免疫抑制性微环境。乳酸的累积不仅促使肿瘤相关巨噬细胞向M2型极化，还显著抑制了CD8+ T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的细胞毒性功能，减少了肿瘤微环境（TME）内CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的浸润，同时为肿瘤浸润的调节性T细胞（Tregs）提供了必要的代谢支持。鉴于此，深入解析乳酸等肿瘤代谢物在癌症进展中的具体作用机制及其对TME的深远影响，显得尤为重要。同时，探究如何通过调控外部营养物质的摄入，特别是氨基酸的限制，来影响肿瘤代谢物及其对抗肿瘤免疫应答的效应，已成为当前研究领域的热点话题。关于这一策略的临床应用潜力，尚需更多科学研究的验证与探索。
2024年11月21日，四川大学的马学磊、石虎兵与美国Recovery Plus Clinic的Lei Zhen共同在Cell Metabolism（影响因子27.7）上发表了一篇题为“Dual impacts of serine/glycine-free diet in enhancing antitumor immunity and promoting evasion via PD-L1 lactylation”的研究论文。
该研究证实，无丝氨酸/甘氨酸饮食（-SG饮食）能够抑制结直肠癌（CRC）的生长，并促进细胞毒性T细胞的积累，从而强化抗肿瘤免疫反应。此外，研究还揭示了肿瘤细胞表面程序性死亡配体1（PD-L1）的乳酸化是细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤反应中一种免疫逃避的新机制。通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，可以恢复-SG饮食招募的CD8+ T细胞的功能，这显示了-SG饮食与免疫治疗相结合的巨大潜力。
研究团队还开展了一项单臂I期临床研究（ChiCTR2300067929）（10名结直肠癌患者、3名食管癌患者、4名肺癌患者、1名肝癌患者、2名胃癌患者），结果显示-SG饮食在调节全身免疫方面安全可行，患者耐受性良好，并展现出潜在的抗肿瘤效果。总体而言，该研究强调了-SG饮食在治疗实体肿瘤方面的广阔前景。
结直肠癌（CRC）作为全球第三大常见癌症，其死亡率持续攀升。尽管美国食品和药物管理局（FDA）已批准免疫检查点抑制剂（ICIs）如程序性死亡-1（PD-1）抑制剂用于治疗CRC，但超过85%具有错配修复功能正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）特征的患者难以从中获益。相比之下，缺陷错配修复/微卫星高度不稳定（d-MMR/MSI-H）的CRC患者对PD-1抑制剂表现出完全应答，这与其更高的肿瘤新抗原负荷和更大的免疫细胞浸润密切相关。
pMMR/MSS型CRC因缺乏免疫细胞浸润而对免疫治疗产生耐药性，这提示调节免疫状态可能是提高此类患者免疫治疗疗效的关键。癌细胞的高度代谢活性依赖于外源性丝氨酸、甘氨酸等氨基酸的支持，这一过程主要由厌氧糖酵解驱动，产生大量乳酸，进而促进免疫抑制性微环境的形成。乳酸的累积不仅影响肿瘤相关巨噬细胞的极化，还抑制了CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒性，减少了TME中CD4+和CD8+T细胞的浸润，并为Treg细胞提供代谢支持。因此，深入探究乳酸等肿瘤代谢物在癌症进展中的功能和作用及其对TME的影响具有重大意义。同时，研究如何通过限制外部营养物质（特别是氨基酸）的摄入来影响肿瘤代谢物及其对抗肿瘤免疫的效应也至关重要。关于限制外部营养摄入的临床应用潜力，未来还需进一步探索。
总体而言，在该研究中，作者深入探讨了-SG饮食对pMMR/MSS型CRC肿瘤及其微环境的影响，特别是CD8+T细胞与肿瘤细胞之间的相互作用。研究首次揭示了PD-L1乳酸化是肿瘤中PD-L1水平升高的潜在机制，有助于免疫逃避，并可能成为免疫治疗的新靶点。此外，研究团队还开展了一项单臂I期临床研究，评估了-SG饮食在治疗晚期实体瘤中的安全性和可行性。研究结果表明，-SG饮食作为一种调节全身免疫的有效手段，具有在临床癌症治疗中应用的潜力。
文章来源：梅斯肿瘤新前沿
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