关键词：子宫内膜癌 肺转移 肝硬化
病例讨论时间：2024-07-12
汇报者：席儒兴 陕西省肿瘤医院
01 病例介绍
患者基本情况
患者：女，61岁
首次住院时间：2020.12.10
主诉：发现子宫内膜癌1月
现病史：2020.11 因“绝经后阴道不规则出血4月，加重2天”就诊于西安市第四医院，11.8 行“宫腔镜下诊刮术”，术后病理：宫腔小块组织低分化子宫内膜样癌，ER（+），PR（+），Ki67（70%），p53（灶+），p16（斑片+），CD10（-）。
既往史：半年前查见肝硬化、脾大、血小板减少症 ，食管胃底静脉曲张。输血前检查：乙肝五项：2,5 阳性，余阴性。
妇科查体：外阴：（-） ；阴道：（-） ；宫颈：直径3cm，光，质中；盆腔：宫体饱满、表面尚光滑，活动度可；双侧宫旁：（-）；三合诊：（-）。
入院血常规：白细胞 2.42，血小板 73
初步诊断：子宫内膜样腺癌III级
治疗经过
2020.12.11 CT：右肺下叶胸膜下小结节，建议定期复查。右肺中叶及左肺上叶舌段条索灶。
2020.12.14 MRI：子宫内膜癌，侵及深肌层，子宫峡部，右上方肠管受侵不除外。
外院诊刮病理我院会诊：片内结构结合外院免疫组化结果提示考虑子宫内膜样腺癌III级。
院内MDT：
传染科：Child分级B，可耐受出血量不多的手术，需尽快缩短手术时间。
麻醉科：术前需行肝功能支持治疗、血压控制、血常规对症处理。
普外科：深肌层受侵，子宫底部病灶与周围肠管关系密切，必要时有可能行吻合术。
妇瘤科：患者手术风险大，需控制手术时间和术中出血，但是选择放疗也存在放疗导致肠瘘的风险。
综合风险后，家属要求行根治性放疗。
2021.1开始行体外放疗 VMAT：Dt ：48.1Gy/26f，单次剂量1.85Gy/f。
随后行腔内后装治疗，上双管，共3次的累积剂量：末次放疗时间2021.4.30。
HR-CTV：D90-EQD2：14.52/18.01Gy
累积剂量：66.11Gy
直肠：8.62/10.1Gy
乙状结肠：7.95/8.9Gy
膀胱：10.23/13.1Gy
小肠：8.39/9.6Gy
2021.5.26 盆腔MRI：子宫病变范围较前缩小，宫颈黏膜增厚，较前无著变。
2021.5.26 CT：肝胃间隙及腹主动脉旁多发小淋巴结，肝周少许积液，同期无著变。网膜、肠系膜及腹膜影增厚。
2021.5.26 CT：双肺多发结节影，较前增多、增大，提示肺转移瘤。右肺中叶及左肺上叶舌段条索状同期无著变。
再次行免疫组化检测：PD-L1（-）；
错配修复蛋白检测：MLH1（-），MSH6（+），PMS2（-），MSH2（+），结果判读为：dMMR。
2021.6.8，7.20，8.27，9.25，11.3，12.19，2022.2.25全身化疗：替雷利珠单抗200mg*7次+顺铂80mg*4次、100mg*3次。
2021.9.16 CT：双肺多发结节影，提示肺转移瘤，同2021.5.26对比部分较前缩小。右肺中叶及左肺上叶舌段条索状同期无著变。
2021.9.16 盆腔MRI：子宫肌层信号欠均匀，DWI未见显著扩散，较前变化不著。
2021.12.2 CT：双肺多发结节影，同2021.9.16对比无著变。
2021.12.2 CT：肝脏表面呈波浪样改变，系肝硬化征象。
2022.2.24 CT：结节影同2021.12.2对比无著变。
2022.07.04 CT：提示免疫性肺炎可能。
处理：单药顺铂80mg，并予以口服泼尼松治疗免疫性肺炎。
2022.10 CT：肺部病灶较前好转，继续于2022.10.09，2023.03.24行替雷利珠单抗200mg*2次+顺铂80mg*2次。
2023.08 MRI：经MRI充分评估未见肠管明显受侵的证据后，加用靶向治疗维持，继续于2023.08.03行替雷利珠单抗200mg+顺铂80mg+贝伐珠单抗500mg。
2023.10 CT、MRI：考虑患者间断应用顺铂达12次，且目前治疗效果稳定，后续维持治疗建议免疫+靶向，遂继续于2023.10.13，2024.01.10行替雷利珠单抗200mg+贝伐珠单抗500mg。
2024.04 CT、MRI：双肺结节影同前无著变，肠系膜及腹膜增厚，部分较前好转。子宫腔内未见DWI明显扩散受限。
治疗经过小结
02 病例讨论
问题 1：患者目前SD，后续继续应用该方案维持的频率如何把控，还是在合适的时机停药?对于一些特殊情况的患者，个体化治疗是否是更加合适的方式?
青海大学附属医院-肿瘤妇科-李妍：在席教授分享的这个病例中，我们可以看到一个非常典型的个体化治疗的案例。这个病例的复杂性主要体现在患者的多重健康问题上，例如肝功能不全（Child-Pugh B级）、脾亢等，这些都对标准化治疗方案的实施带来了挑战。然而，通过个体化的治疗策略，包括放疗、化疗和后续的维持治疗，最终取得了良好的效果。我对这个病例存在几个疑问。
首先，患者在2020.12做了第一次胸片，2021.01开始放疗，2021.05发现肺转移，如果在2020.12胸片中能早期发现并确认肺部的小结节为转移病灶，比如通过PET-CT或穿刺，可能化疗和放疗的时机会有所调整，使患者获得更好的治疗获益。当然，在临床上并不是每位患者都会做PET-CT或肺穿刺，这也取决于患者的情况以及影像科医生的经验判断。
其次，这位患者在治疗过程中出现了脾功能亢进和血小板下降，显然对化疗产生了一定影响。对于维持治疗，目前针对卵巢癌的PARP抑制剂、宫颈癌的贝伐珠单抗、卡度尼利单抗已经写进指南或共识，但对于子宫内膜癌的维持治疗还缺乏明确指导。这名患者当前处于SD状态，后续治疗需结合其一般情况及免疫性肺炎等因素进行决策。
关于患者的激素使用问题，长期使用40mg泼尼松是否会影响免疫治疗效果？我查阅了一些文献，发现通常PD-1或CTLA单抗治疗过程中如果需要使用糖皮质激素（如预防紫杉醇类药物的过敏反应），一般不会显著影响治疗效果。然而，也有研究表明，如果基线治疗中泼尼松的剂量超过10mg，可能会降低免疫疗法的效果。一篇2019年发表在《Journal of Clinical Oncology》上的文章指出，糖皮质激素在处理肿瘤相关症状（如脑转移或骨转移）时可能影响疗效，但在非肿瘤因素（如类风湿关节炎或过敏）下使用则不影响疗效。因此，我认为后续可以继续尝试免疫抑制剂维持治疗。
分子分型在子宫内膜癌中的应用也十分重要，2020年NCCN指南及2023年FIGO分期都将分子分型纳入子宫内膜癌管理。分子分型不仅能指导治疗策略，还可为患者保留生育功能的决策提供依据。例如，对于不同的分子分型，手术方式的选择可能会有所不同。分子分型的临床价值不仅体现在治疗策略的制定上，还包括免疫和靶向药物的应用，以及生育功能保留的决策。
对于维持治疗中是否添加内分泌治疗方案，我认为这是一个可行的选择。尤其在ER/PR阳性情况下，内分泌治疗可能在维持治疗中发挥积极作用。此外，患者因肝硬化导致门静脉系统回流问题，脾脏增大引起血小板减少，或许可以考虑多学科会诊。是否能够耐受脾切除手术，或通过介入下的脾动脉栓塞治疗，也应作为综合考虑的选项。
甘肃省人民医院-妇科二病区-曲波：这个病例的主管医生是放疗科专业的，如果这个病人在我们手术科室进行治疗，尽管存在肝脏问题和血小板偏低的情况，我个人认为如果患者能够接受手术，预后可能会更好。原因如下：
首先，内膜癌常见于子宫及其周围组织的浸润，但累及肠管的风险相对较低。虽然影像学检查未能完全排除这一可能，但在临床实践中，肠管被累及通常需要伴随子宫穿孔或盆腔积脓、积血等情况。因此，对于本病例，若与家属沟通后能进行微创手术切除原发病灶，可以有效降低肿瘤复发的概率。即使在复发的情况下，切除干净的内膜癌预后也优于未切除干净的情况。
其次，根治性放疗可能对全身状态有影响。根治性放疗通常需要较长的疗程，并且常需配合化疗，时间跨度大，可能对身体造成更大的系统性影响。而手术的话，术后的预防性治疗剂量和疗程相对较低，对机体的影响也较小。
另外，对于已经进行手术或根治性放疗的患者，以预防或降低肿瘤复发风险为目的的辅助治疗选择的话，免疫治疗的理论依据尚不充分。免疫治疗更适用于姑息性手术后、治疗后残留或持续存在肿瘤的患者。
虽然免疫治疗近年来发展迅速，但根据数据显示，2023年1月的子宫内膜癌NCCN指南推荐，PD-1单抗（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、多塔利单抗）适用于dMMR患者，仑伐替尼用于dMMR或非MSI-H的患者，其ORR约为47%，中位OS为65.4个月。结合分子分型，如果患者为dMMR，根治性放疗后可以考虑TC化疗联合免疫治疗作为预防复发的策略。RUBY实验表明，对于dMMR患者，使用紫杉醇卡铂加度伐利尤单抗治疗后，可以通过免疫单药进行维持治疗。对于非dMMR或MSS的患者，则可以考虑免疫联合PARP抑制剂的维持治疗方案。
此外，患者的肺转移可能是在治疗过程中出现，或在初期未发现后期逐渐进展。对于维持治疗，可以进一步考虑检测HER2状态或加入PARP抑制剂，以优化治疗效果。
西安交通大学第一附属医院-肿瘤放疗科-施璠：这类患者在临床上治疗确实非常棘手，因为合并肝硬化的情况使得传统治疗手段难以规范使用。就如曲波教授提到的手术方案，且不论治疗前CT检查中肺部小结节的性质，即使假设当时肺结节不存在问题，考虑到患者深基层浸润至少为1b期，加上FIGO 3级的病理分级，也就是确定为1BG3。这样的患者即使完成手术后进行完全分期，仍需要进行放疗。席教授团队在MDT讨论后可能正是考虑到手术风险较大，才未选择手术治疗。
患者虽然血小板下降至73，程度不算严重，但对手术医生来说仍有影响。综合各方面因素后，团队选择了个体化的治疗方案。这种情况在临床上并非个例，我们经常遇到子宫内膜癌合并肝功能不全、肝硬化或心脏病的患者，治疗起来都比较棘手，难以完全按照指南执行。对这类患者，我们更强调个体化治疗，制定符合患者身体状况和耐受程度的方案，而非完全遵循规范治疗。
就本例而言，如果在我们医院，患者一开始就会进行分子分型检测。现在无论是手术后还是放疗前的患者，在取得病理后都会进行分子分型检测，因为这对后期治疗非常关键。本例患者初始治疗时仅取活检，未做分型。如果早期发现是MSI-H患者，可能会考虑在放疗期间或后装时就联合免疫治疗，随后进行维持治疗，这样或许可以预防肺部病灶的进展。
关于肺部结节，从发现到明显增大不到半年，且在放疗结束后即发现增大，说明这些结节初期可能就有问题，只是太小未达到诊断标准。到2021年5月时，右肺下叶的结节已可以进行穿刺活检。建议完善这项检查，毕竟病理是金标准。患者治疗后虽然维持SD状态，某些病灶其实在缩小，应该算作PR。获取病理证据对后期治疗方案的选择和医生的自我保护都很重要。
关于靶向治疗的时机，考虑到患者的肝功能问题和肝硬化情况，在2021年5月发现肺转移进展时，选择了替雷利珠单抗联合顺铂。这时加入免疫治疗或靶向治疗（如口服安罗替尼或贝伐珠单抗）都是可行的选择。另外，考虑到患者ER、PR免疫组化阳性，可以考虑加入内分泌治疗。
关于脾抗问题，患者出诊时血小板73%，情况不算严重。如果继续下降，作为放疗科医生，我们可以通过放疗来解决血小板减少的问题，效果通常很好，无需进行介入治疗。
03 MDT小结
该病例是一位64岁的晚期结直肠癌患者，在2010年行结肠癌根治术，2021年复发肝转移。当时，经过MDT讨论，患者被诊断为初治潜在可切除，分子分型显示为RAS和BRAF基因野生型。通过西妥昔单抗联合双药化疗的转化治疗，患者达到了显著的疗效。值得称赞的是，该病例在关键治疗节点均有MDT团队的参与。
结合后期发现病灶的增大及留存的依据，当初这个病例可能是一个非转移性病变。从这个病例中，我们学到了很多知识。虽然手术是主要治疗手段，但一定要进行个体化治疗。K药联合化疗在去年才获得指南认证。虽然之前大家已在使用，但我们需要考虑有没有指南的推荐。
对于这样一个dMMR获益的患者，从其他瘤种的大型研究来看，免疫治疗效果显著。这个病例经过深思熟虑采取了的个体化治疗方案，确实取得了较好的疗效。目前的维持治疗可以继续进行，如果后期出现进展或其他问题，可以考虑转换治疗方案。主管医生可能考虑到患者的肝功能问题，因为免疫相关性肝损害比较常见，需要考虑多方面因素。目前患者处于相对稳定状态，这样的治疗方案是可以接受的。另外值得一提的是分子分型的重要性。2023年版子宫内膜癌分期已经纳入了分子分型，这将指导未来的治疗方向。
述评
西安交通大学第一附属医院-肿瘤放疗科-刘孜：从妇科肿瘤免疫治疗的角度来看，免疫治疗在子宫内膜癌的治疗中显得尤为重要，特别是在晚期及复发转移的病例中。然而，子宫内膜癌与宫颈癌的不同之处在于分子分型的重要性。无论是在早期、晚期还是复发转移阶段，分子分型对于帮助我们为患者选择最佳治疗方案，尤其是选择合适的免疫药物或激素治疗，起到了关键作用。
对于没有特殊情况的患者，按照规范化的标准处理是首要任务。而对于特殊患者，如合并其他疾病、复发转移或处于晚期（如ⅣB期）的患者，则需要进行个体化处理。在个体化治疗中，我们需要平衡疾病治疗的得与失以及患者的经济状况。在选择免疫药物时，也必须考虑到患者的经济承受能力。
在临床实践中，我们常见类似的复杂病例，如子宫内膜癌患者合并肝功能不全、肝硬化或心脏病等，这类患者的治疗相对棘手，难以完全按照指南进行。因此，对于这类患者，个体化治疗尤为重要，需要多学科协作，制定适合其身体状况和耐受能力的治疗方案，而不完全依赖规范化治疗。
关于子宫内膜癌近距离治疗的选择，我认为是不确定性的。近距离治疗相比外部照射放疗，有其独特的优势。近距离治疗不仅可以降低局部复发率，还相对安全简便，特别适用于医疗资源有限的单位。然而，目前指南尚未将调强放疗的数据纳入其中，因此在选择放疗方式时，我们需要综合考虑病理分级、分期、浸润深度、危险因素以及基因分型等多种因素。
再来说说近距离治疗的具体方案，目前我们使用的是7×3和6×4的剂量方案。实际上，这两种方案在意义上是相似的，因为一个是以粘膜参考点，一个是以粘膜下0.5公分的参考点。根据距离平方反比定律，按等效剂量（EQD2）计算，两者的等效剂量值差不多，所以在剂量选择上没有问题。但我们需要关注的问题是总剂量是否足够。
常见的问题是我们的总剂量可能不够，因为达到的总剂量往往只有40 Gy左右。40 Gy从预防治疗的角度来看肯定是不够的。因此，包括协和医学院在内，有些机构会选择6次6 Gy的方案。而对于我们来说，也是坚持这样的方案；如果不加外照射，就必须将后装的剂量推上去，否则达不到50 Gy，就无法实现预防效果。因此，从放疗剂量角度讲，我们必须讲求客观和精准。
病例来源：陕西省肿瘤医院
编辑：小小熊
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