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免疫联合方案，可为晚期HCC患者改善生存获益。

肝癌仍然是全球面临的健康挑战，预计到2025年，全球肝癌的年发病人数将超过100万例[1]。原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75%-85%[2]。根据国家癌症中心最新数据，HCC的发病率位列我国常见恶性肿瘤的第四位、死亡率位居第二位[3]。近年来，随着HCC领域的不断创新和进步，HCC的系统治疗取得了长足发展，为患者带来了更多生存希望和用药选择机会。如何进行评价目前晚期HCC一线标准治疗的疗效呢？现将《晚期HCC的一线全身治疗：系统综述和患者水平网络荟萃分析》[4]（以下简称“《荟萃分析》”）进行解读，以飨读者。

分子靶向治疗，为晚期HCC患者带来生存获益

2007年美国食品药品管理局（FDA）批准索拉非尼用于治疗不能切除的HCC，2009年中国国家药品监督管理局（NMPA）批准索拉非尼用于不能手术的晚期HCC患者治疗。索拉非尼凭借SHARP研究及ORIENTAL研究，首次在晚期HCC的治疗中取得阳性结果，开启了晚期HCC靶向治疗的先河。

SHARP研究[5]是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，结果显示索拉非尼组的中位总生存期（mOS）较安慰剂组延长2.8个月（10.7个月 vs 7.9个月，HR=0.69，95%CI=0.55-0.87，p<0.001），两组在症状进展中位时间上无显著差异（4.1个月 vs 4.9个月，p=0.77），在影像学进展时间上，索拉非尼组的中位进展时间为5.5个月，安慰剂组为2.8个月（p<0.001）。安全性方面，索拉非尼组中3级以上的不良反应主要有腹泻、体重减轻、手足皮肤反应、低磷血症。索拉非尼的疗效和安全性在ORIENTAL研究[6]中再次得到验证。

索拉非尼历来是晚期HCC的标准治疗方案，10年间没有比索拉非尼更有效的靶向药物出现。直至2017年仑伐替尼通过非劣效性的Ⅲ期REFLECT研究[7]取得阳性结果，被作为继索拉非尼后晚期HCC一线系统治疗的另一个标准靶向药物。近年来，随着多种靶向药物的出现，晚期HCC治疗领域也不断迎来新突破，分子靶向治疗改变了晚期HCC治疗策略以及预后。HCC的靶向治疗也从索拉非尼的一枝独秀，发展到如今的百花齐放，为患者带来更多治疗选择。

免疫联合方案，改善晚期HCC患者临床获益

《荟萃分析》通过PubMed、EMBASE、Scopus和Cochrane Controlled Register of Trials进行系统性文献检索，查找晚期HCC一线全身治疗的Ⅲ期随机对照试验，然后通过图形化方式重建OS和无进展生存期（PFS）的Kaplan-Meier曲线，以检索个体患者水平的数据。所有研究VEGF抑制剂、TKIs或免疫抗肿瘤治疗在晚期HCC系统治疗的Ⅲ期随机对照试验均被纳入《荟萃分析》。

结果显示，在4321篇文章中，有12项试验和9589例患者被纳入《荟萃分析》，除舒尼替尼外，所有其他治疗方案的OS获益均显示出优于安慰剂的统计学意义。PFS方面，所有治疗组均优于安慰剂组。

其中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案的推荐是基于一项国际多中心的Ⅲ期临床IMbrave 150研究[8,9]，结果显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的mOS达到19.2个月，mPFS达到6.9个月，客观缓解率（ORR）为30%，中国亚组人群更具疗效优势，mOS达到24.0个月。

信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物方案的推荐是基于国内多中心的Ⅲ期临床ORIENT-32研究[10]，结果显示信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物组的mOS虽尚未达到，但mOS明显优于索拉非尼组，mPFS为4.6个月，ORR为21%（基于RECIST 1.1评估）。

《荟萃分析》指出，在PFS方面，所有治疗均优于安慰剂，其中抗程序性死亡联合抗VEGF通路抑制剂显著优于索拉非尼。随着新型靶向、免疫药物的出现，将为晚期HCC患者提供更多的靶向治疗与免疫治疗联合药物组合。

小结

近年来，HCC的综合治疗取得了很大进步，表现为增强了对HCC的杀伤作用、抑制了肿瘤的复发转移、延长了患者的生存时间，使HCC的治疗进入了一个新的发展时期。随着HCC综合治疗的不断深入，未来可能会不断产生新的治疗方案。在临床决策中，必须综合考虑HCC患者的肿瘤进展、身体状况、住院费用等因素，选择合适的综合治疗方案，进一步优化序贯治疗顺序，才能获得最佳的治疗效果。

参考文献：

[1].Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 21;7(1):6.

[2].国际肝胆胰协会中国分会, 中华医学会外科学分会肝脏外科学组， 中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会. 肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(3): 293-315.

[3].Han, B., Zheng, R., Zeng, H., et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center.

[4].Fong KY, Zhao JJ, Sultana R, et al. First-Line Systemic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Patient-Level Network Meta-Analysis. Liver Cancer. 2023;12(1):7-18.

[5].Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.

[6].Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.

[7].Kudo M, Finn RS, Qin S, et al．Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A randomised phase 3 non-inferiority trial.Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.

[8].Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905.

[9].Cheng AL, Qin S, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873.

[10].Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.

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