文 | 菠萝
CAR-T细胞疗法是一种重要的肿瘤免疫疗法,对血液肿瘤整体效果不错,包括部分白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。但对占肿瘤数量90%的实体瘤中效果一直不太好。无数科学家投身其中,试图突破这个瓶颈。
就在这个月,顶尖杂志《自然》发表了一项让人无比振奋的临床试验结果:经过改造的CAR-T细胞疗法成功缩小实体瘤,而且是一种以前完全无药可治,致死率近100%的肿瘤:弥漫内生性脑桥胶质瘤(DIPG)。
11名患者参与临床试验,最小的4岁,最大的30岁。使用CAR-T后,9名患者肿瘤缩小,症状改善,4名患者的肿瘤体积减少了超过一半。
最惊人的是一名叫德鲁的20岁男孩,他的肿瘤已经完全消失超过30个月,脑部扫描已经彻底看不到任何迹象。今天,距离他确诊已过去四年,他的身体状况很好,已经成为了一名大学生。
图片来源:参考文献[2]
DIPG主要影响儿童和青少年,是你能想象到的最恶性的癌症。患者确诊后中位生存时间不足一年,不到1%的人能活过五年。很多癌症已经不是绝症,但DIPG依然是。
DIPG之所以如此难治,是因为癌细胞像藤蔓一样缠绕在年轻患者的脑干神经细胞上,几乎不可能在杀死癌细胞的同时不伤害健康细胞。手术切不干净,而试过的所有化疗药都无效。唯一有点用的是放疗,但也只能带来短暂的缓解。随着肿瘤快速增长,压迫神经,患者会遭遇疼痛、还会逐渐失去各种功能,包括行走、微笑、吞咽、听力和说话。曾见过一名10多岁患者刚诊断的时候还可以打球滑雪,但三周后便去世了。
我和拾玉儿童公益基金会的伙伴最近两年在推动儿童舒缓安宁(点击了解:)。我们的“拾光小屋“项目已经在6个城市落地,到目前已经服务了近300名无法治愈的孩子,其中最多的一种患者群体就是得DIPG的孩子。
凡是接触过这些孩子和家长的科学家,都肯定会涌起为他们做点什么的冲动。这次研究的主要负责人之一,斯坦福大学医学中心的米歇尔·蒙杰(Michelle Monje)教授就是其中一个,她将自己的职业生涯都奉献给了对抗DIPG。
她在20年前还是一名医学生时,第一次接触到这种“最可怕的儿童脑肿瘤”的患者。从此她就立志要做出改变。后来在斯坦福大学当医生并建立自己的实验室后,她开发了多个DIGP的细胞和动物模型,并逐步尝试各种对付这种癌症的策略。作为研究者,她发了不少论文,取得了不错的进展,但她却没那么开心,因为作为医生,面对患者时她却没有新的方案和希望可以提供。
直到2020年6月,她启动了一项新的针对GD2靶点的CAR-T临床试验,终于开始看到了希望。
2022年,她在《自然》杂志上发表了前4个患者的初步数据,两年后,她现在又在《自然》公布了11位患者的更长期数据。虽然多数患者还是去世了,我们离治愈DIPG还很远,但我们第一次让多人的DIPG肿瘤显著缩小。有个几乎瘫痪的女孩肿瘤缩小了90%,能重新使用手杖行走,与朋友家人度假,甚至学会了攀岩。
癌症消失了4年的德鲁更是给了人无限想象力。
他在四年前读高中的时候,突然出现头疼和面瘫,到医院被诊断DIPG,全家的天都塌了。任何疗法都无效,不断增大的肿瘤影响了他的听力和身体平衡,他已经无法行走。死马当活马医,他于2021年6月进入GD2 CAR-T的临床研究,第一次免疫细胞通过血管输入体内后,他整体还好,但也遇到了各种副作用:呕吐、寒战和神经症状。第二次,医生直接把免疫细胞注入他的脑脊液,这次的副作用就少了一些。
他在治疗期间没有间断学习,完成了高中学业,虽然大部分课程是在家完成的。到高中最后时期,他恢复得很好,所以重返了学校。
2022年5月,他与以前的同学们一起毕业,当他到台上领取毕业证书的时候,所有老师和同学都起立为他鼓掌。
德鲁目前已经顺利成为一名大学生,学着他最喜欢的专业,全身依然没有任何肿瘤的迹象。他是否被治愈了?我们还不知道,但正如蒙杰教授所说:“我们还有大量工作要做,但看到试验中至少有一名孩子似乎已经无肿瘤,让我充满了难以用言语形容的希望。”
长期乌云笼罩的天空,透出了一线金色的霞光。
蒙杰教授是主要的研究者之一,但科学进步的背后,还有无数人的参与和付出。其中一位就是杰斯·沃德(Jace Ward)。
杰斯是一名帅气的小伙,刚刚成年的他,不幸被诊断DIPG。当得知疾病真相后,他没有放弃,而是成为患者代言人,呼吁公益推动科研,并积极参与临床研究,主动当了吃螃蟹的人。
杰斯·沃德(Jace Ward)
图片来源:https://cristianriverafoundation.org/
为了提高CAR-T疗法效果,医生希望尝试多次细胞灌注,包括将细胞直接注入脑干区域,但这风险很高,有可能导致炎症反应,直接致命。
当他第一次和蒙杰医生见面,聊到这个想法的时候,医生直言不讳:“我们知道这在小鼠身上可行,但我们不知道它在人身上怎么样。这项试验可能会拯救你,也可能会杀死你;它可能会有作用,也可能毫无作用。”
杰斯没有丝毫犹豫,回答道:“我参加!从我身上学到东西,总好过用一个5岁的孩子。5岁孩子的爸妈会有更多遗憾。”
他成为了第一位接受多次CAR-T细胞灌注的人,也是第一位接受脑干灌注的人。
CAR-T疗法没有杀死杰斯,也没能治愈他。但每一位科研工作者,每一个后来参与研究的患者都应该感谢他,因为科学家从他身上拿到了很多数据。如果没有他为了科研承担最大的风险,就不会有后面德鲁的故事,以及未来更多的好消息。
这项研究背后,还有一群值得特别感谢的人,那就是提供样本和资金的患者家庭,以及推动科研的慈善基金会。
DIPG这类罕见疾病研究很难获得政府和商业支持,慈善捐助对推动研究至关重要。在过去14年间,正是主要依靠着慈善捐赠,蒙杰教授团队才能顺利推进研究,到今天获得了突破性进展。
在过去十多年,蒙杰教授团队累计获得了惊人的高达2500万美元慈善资助,背后是超过1000名个人和基金会的捐赠,金额从5美元到500万美元不等。让人动容的是,很多人捐赠是为了纪念因为DIPG而去世的孩子,比如麦安娜。
2014年,4岁的女孩麦安娜因DIPG去世。她的妈妈没有选择遗忘,而是积极参与推动DIPG科研。她首先将女儿的肿瘤组织捐赠给了蒙杰教授的实验室,希望能帮助研究,有朝一日阻止其他家庭经历和她一样无法承受的痛苦。回家后,麦安娜妈妈又积极在自己身边组织筹款活动,一共筹到了6000多美金。这笔钱在2016年夏天被用于一名斯坦福本科生的暑期科研奖学金。
正是被这个奖学金支持的学生,在那个暑期研究中,和团队一起发现了大多数DIPG肿瘤的表面都表达一种叫GD2的特殊分子。从那以后,一步步科研推进,最终带来了现在GD2 CAR-T疗法的突破。
一个妈妈在自己孩子离开后,给未来更多的孩子种下了希望。
中国这样支持罕见疾病科研的慈善捐赠还很少见,或许是因为支持科研很难短期看到成效,更无法保证某个试验一定成功。但根据各国慈善发展经验,我乐观地相信未来一定会越来越多。这种长期推动科研的捐赠,无论大小,都让致力于改变患者命运的科学家能够更快地探索和试错,最终改变那些与疾病斗争家庭的命运。
现在DIPG依然属于无法治愈,但看着德鲁在大家眼前长大,考上大学,选择专业,并有望看到他为社会做出贡献,每个人都更加坚信:这早晚会成为一种可以战胜的疾病!
科学的发展不是渐进式,而是跳跃式的。一个新疗法的出现,可能彻底改变患者的命运。如果现在的治疗还无法治愈你,也请不要灰心,乐观地过好每一天的生活。或许在世界某个角落,一种全新的疗法正在被探索,下一个鼓舞大家的奇迹就是你。
致敬生命!
*本文旨在科普癌症治疗背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
参考文献:
[1] Majzner, R.G., Ramakrishna, S., Yeom, K.W. et al. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature 603, 934–941 (2022).
[2] Monje, M., Mahdi, J., Majzner, R. et al. Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas. Nature (2024).