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ESMO大会KRAS靶向治疗进展分享
KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤中常见的致癌基因，其靶向药物治疗研究进展缓慢，一度被认为是一个“不可成药”的靶点。近年来，对KRAS转化机制的深入了解、KRAS靶向药物的研发，促进了KRAS突变NSCLC治疗领域的蓬勃发展。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，公布了众多可能对NSCLC临床实践产生重大影响的研究数据。本文撷取2项关于KRAS突变NSCLC的靶向治疗临床研究以飨读者。
01
一项单中心、开放标签、单队列研究：曲美替尼联合安罗替尼治疗KRAS非G12C突变NSCLC[1]
KRAS非G12C突变NSCLC患者临床治疗方案仍然是一个巨大的挑战，在KRAS非G12C突变NSCLC的临床前研究中，曲美替尼联合安罗替尼通过抑制MEK/RTKs信号通路显示出初步活性。该研究旨在探索曲美替尼联合安罗替尼治疗KRAS非G12C突变NSCLC的疗效和安全性。
研究设计
从2021年4月13日至2023年5月13日，该Ⅰ期研究招募了KRAS非G12C突变晚期NSCLC患者。本次分析的数据截止日期为2024年3月26日。试验分为两个部分，包括Ⅰa期和Ⅰb期。入组患者接受曲美替尼和安罗替尼治疗，每日口服一次。Ⅰa期的主要终点是确定推荐的Ⅱ期剂量（RP2D），Ⅰb期的主要终点是评估客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、总体持续缓解时间（DOR）和不良事件（AEs）。
研究结果
Ⅰa期包含13名患者，结果显示RP2D为曲美替尼（2mg）联合安罗替尼（8mg），ORR为69.2%，中位PFS为6.9个月，DCR为92%，≥3级AEs发生率为23%。Ⅰb期包含20名患者，结果显示曲美替尼（2mg）与安罗替尼（8mg）联合治疗的高效性，ORR为65%，中位PFS为11.5个月，DCR为100%，中位DOR为9.3个月，≥3级AEs发生率为35%。Ⅰa期与Ⅰb期（33名患者）的综合分析表明，ORR为66.7%，中位PFS为10.3个月，DCR为97%，中位DOR为9.3个月，≥3级AEs发生率为30%。
结论
曲美替尼和安罗替尼联合治疗为KRAS非G12C突变NSCLC患者提供了一种潜在的联合治疗策略。
02
KRYSTAL-12研究探索性分析结果：Adagrasib是既往经治的KRAS G12C突变NSCLC患者（包括基线有脑转移的患者）的有效治疗方案[2]
Ⅲ期KRYSTAL-12试验 [3] 证实，在既往经治的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，与多西他赛相比，Adagrasib治疗使PFS有统计学差异显著和有临床意义的改善，ORR也显著提高。本次报告了基线脑转移患者和无脑转移患者的探索性分析结果。
研究设计
这项研究纳入了453名接受过铂类化疗和抗PD（L）1治疗的KRAS G12C突变局部晚期/转移性NSCLC患者。入组患者按2:1的比例随机接受每天两次口服600mg Adagrasib或每三周静脉注射75mg/m 2 的多西他赛。治疗后神经系统稳定的基线脑转移患者可参与研究，共114名患者（25.2%）有基线脑转移，其中Adagrasib组78例，多西他赛组36例。
研究结果
在有基线脑转移的患者中，Adagrasib组中位颅内至疾病进展时间（TTP）为18.6 个月，多西他赛组无法评估。
图1. Adagrasib组和多西他赛组的颅内TTP
中位随访 7.2 个月时，在基线有脑转移的患者中，Adagrasib组的中位PFS为4.4个月，多西他赛组为2.9个月；在基线无脑转移的患者中，Adagrasib组为的中位PFS为5.9个月，多西他赛组为3.9个月。
图2. 基线有脑转移和基线无脑转移人群的PFS
此外，有基线脑转移的患者中，Adagrasib组的ORR高于多西他赛组（26.9% vs 2.8%）；在无基线脑转移的患者中，Adagrasib组的ORR也高于多西他赛组（33.6% vs 11.2%）。在有基线脑转移和无基线脑转移的患者中，Adagrasib组的中位DOR也更长，分别为7.4个月vs 5.4个月、8.3个月vs 5.4个月。
在安全性方面，有脑转移的患者中，Adagrasib组94%的患者、多西他赛组86%的患者出现治疗相关不良事件（TRAEs）；在无脑转移的患者中，Adagrasib组和多西他赛组分别有94%和87%的患者出现TRAEs。共有5例与治疗相关的死亡，4例在无脑转移的Adagrasib组患者中，1 例在有脑转移的多西他赛组患者中。
结论
Adagrasib在治疗后神经系统稳定的基线脑转移患者中，显示出比多西他赛更好的颅内疗效。Adagrasib组的ORR、DOR和PFS与多西他赛组相比更高，无论是否存在基线脑转移。脑转移、无脑转移人群的安全性数据与所有随机患者一致。总之，上述结果明确强化了Adagrasib作为KRAS G12C突变NSCLC患者（包括有基线脑转移患者）的有效治疗选择。
结 语
受限于KRAS的难成药性，多年来KRAS突变患者的治疗仅限于传统化疗。随着肺癌靶向治疗进入精准诊疗时代，KRAS蛋白结构也不断被深入研究，新的药物和治疗策略和不断涌现，为KRAS G12C突变、KRAS非G12C突变肺癌患者带来了更多有希望的治疗选择。研究证实，曲美替尼+安罗替尼的组合有可能成为强效抑制KRAS非G12C突变NSCLC的有力联合治疗策略，Adagrasib可以作为KRAS G12C突变NSCLC患者（包括有基线脑转移患者）的有效治疗选择。
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参考文献：
[1]B. Han, J. Lu, H. Trametinib plus anlotinib in non-G12C KRAS-mutant non-small cell lung cancer: A single-center, open-label, single-cohort study. ESMO 2024. Abstract 1306P.
[2]F. Barlesi, W. Yao, M. Duruisseaux, et al. Adagrasib (ADA) vs docetaxel (DOCE) in patients (pts) with KRASG12C-mutated advanced NSCLC and baseline brain metastases (BM): Results from KRYSTAL-12. ESMO 2024. Abstract LBA57.
[3]Tony S. K. Mok et al., KRYSTAL-12: Phase 3 study of adagrasib versus docetaxel in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation.. JCO 42, LBA8509-LBA8509(2024).
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