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洛拉替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移/脑膜转移患者安全有效
肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，而NSCLC患者在治疗期间发生脑转移（BM）的比例较高，为30%-55%。近年来，靶向药物的面世大大提高了患者的生存获益，成为NSCLC重要的诊疗方案。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排在2007年首次被发现，其存在于3%-7%的NSCLC患者中。ALK阳性是肺癌靶向治疗领域继表皮生长因子受体（EGFR）之后的又一重要发现。随着临床上关于ALK通路研究的不断深入，各种ALK-TKI层出不穷 [1] 。
克唑替尼是最早被研发出来的ALK-TKI，故又称初代药。虽然相较于铂类，克唑替尼具有更优异的疗效，但在治疗开始后的12个月内频繁出现耐药现象。随后，二代ALK-TKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼等）以及三代ALK-TKI洛拉替尼已陆续上市，极大地丰富了ALK阳性NSCLC的用药格局 [1] 。
尽管相较于克唑替尼，二代ALK-TKI的疗效有所提高，但BM和耐药等情况的发生仍不可避免。而与一、二代ALK-TKI不同，三代ALK-TKI洛拉替尼采用了大环酰胺结构，此种结构与ATP结合袋之间的亲和力更强，因而在立体空间构象上更为立体、紧密，从而使得洛拉替尼能够对抗多种ALK继发耐药突变。此外，洛拉替尼的分子量较小，更易穿过血脑屏障（BBB），可延缓BM的进展 [1] 。
国际、多中心、开放标签、III 期CROWN研究的最新5年随访结果表明，洛拉替尼治疗基线伴BM患者的颅内客观缓解率（iORR）高达92%，颅内完全缓解（iCR）率高达58%；与此同时，洛拉替尼治疗基线无BM患者的5年无颅内进展率高达96%，仅4%的患者出现颅内进展，HR低至0.05；充分证实了洛拉替尼卓越的颅内疗效 [2] 。
与此同时，2024年9月结束的2024年世界肺癌大会（WCLC）曾发表过一项探讨洛拉替尼治疗伴中枢神经系统（CNS）转移ALK阳性NSCLC的研究 [3] ，进一步丰富了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC伴BM患者中的临床循证，医学界特对该项研究结果进行解读，以飨读者。
洛拉替尼治疗伴CNS转移ALK阳性NSCLC的颅内疗效（经RANO-BM标准评估）：一项回顾性多中心研究[3]
■研究背景
尽管洛拉替尼在III期CROWN研究（一线）和II期B7461024研究（后线）中均取得了较好的全身疗效，但根据RANO-BM标准，尚不清楚洛拉替尼在ALK阳性NSCLC伴BM或软脑膜转移（LM）患者中的颅内疗效。
■研究设计
该回顾性、多中心研究纳入在接受洛拉替尼治疗前确诊为转移性 ALK阳性NSCLC 且伴基线BM和/或LM的成年患者， 颅内病变的评估基于RANO-BM标准。主要终点为iORR。次要终点是中位颅内无进展生存期（miPFS）、颅内疾病控制率（iDCR）、中位治疗持续时间（mDOT）、中位总生存期（mOS）和安全性。
■研究结果
该研究 在2022年7月1日至2023年7月1日期间 纳入 来自3 家 机构的27 例患者。至 数据截止日期（2023年12月24日），中位随访时间为9.0个月。在所有患者中，18.5%为LM，中位既往治疗线为3 线。
全部患者的iORR为44.4%，其中11.1%实现iCR。接受二代ALK-TKI治疗后进展患者的iORR为36.4%。在19例可检测到基线BM的患者中，iORR为57.9%，73.7%的患者脑损伤减少；LM患者的iORR为20.0%。所有患者的iDCR、miPFS、mOS和mDOT分别为66.7%、8.6个月、16.1个月和8.5个月，而LM患者的iDCR、miPFS和mOS分别为60.0%、4.0个月和8.6个月。常见的不良事件（10%）包括高胆固醇血症（85.2%）、高甘油三酯血症（60.3%）和水肿（18.5%），但均不超过2级。
图1.缓解情况
■研究结论
该研究是首项通过RANO-BM标准评估洛拉替尼治疗BM和/或LM NSCLC患者颅内疗效的研究。研究结果表明，洛拉替尼在真实世界中对CNS转移患者具有强大的颅内疗效和可管理的安全性。
小结与展望
近年来，靶向治疗在肿瘤学领域的迅猛发展，为肿瘤患者带来了更有效的治疗手段和更优的生存获益。对于晚期ALK阳性NSCLC患者，一代ALK-TKI克唑替尼的主要缺点在于其高CNS转移发生率，这也促使二/三代ALK-TKI的开发与发展。三代ALK-TKI洛拉替尼采用了大环酰胺结构，且分子量较小，容易渗透BBB，进而发挥优势BM治疗作用[1]。
目前，有关二、三代ALK-TKI相关耐药机制的研究较少，且缺乏头对头研究，导致后续治疗方案不明确。因此，临床上可以进行二次活检，根据不同的耐药机制进行精准靶向治疗。当前研究应积极探索联合治疗策略以克服ALK-TKI所引起的获得性耐药。未来的研究方向不仅要着重研发具有更高CNS渗透性的ALK-TKI以缓解颅内进展的速度，还要针对耐药机制开发更有效的治疗方案，在积极控制原发灶的同时减少脑转移的发生。期待有更多的研究能够进一步明确针对ALK阳性NSCLC伴BM患者的最佳序贯治疗方案，进一步延长患者的生存期 [1] 。
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参考文献：
[1].陈雨晨,韩寒,魏晋攀,等. ALK抑制剂在治疗NSCLC脑转移中的疗效及安全性研究进展 [J]. 中国肺癌杂志.2023；26 (05)：406
[2].J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA8503)
[3].H. Le, et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.05
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