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EGFR罕见突变新进展分享
表皮生长因子受体（EGFR）突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）的常见驱动基因，最常见表现形式为19del和21L858R突变。而其他EGFR突变类型由于突变率低，一般定义为EGFR罕见突变或非经典突变，该突变通常缺乏大规模治疗敏感性数据，治疗证据多为病例报道。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中众多重磅研究成果令人瞩目。其中，针对EGFR罕见突变NSCLC的临床试验，为优化治疗方案提供了重要线索。本文撷取2项关于EGFR 罕见突变NSCLC治疗的临床研究以飨读者。
01
对于新诊断的非经典EGFR突变NSCLC患者的真实世界数据表明，未满足的医疗需求较高[1]
在NSCLC中广泛采用肿瘤测序已经揭示了除了经典突变L858R和19del外的广泛的致癌EGFR非经典突变，包括P环-aC 螺旋压缩（PACC）和其他基因组。该研究旨在针对未经治疗的NSCLC患者，探究EGFR突变谱，根据第二代和第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗效果的真实世界疗效证据确定未满足的医疗需求。
研究设计
在GuardantINFORMtm临床基因组数据库（3276例患者的一线治疗信息）中，对11434个新诊断和未经治疗EGFR突变NSCLC的测序样本进行分析，揭示了广泛的非经典EGFR突变，并将离散的突变组与现实世界的治疗实践和治疗结果相关联。
研究结果
在NSCLC中有超过100种已证实的致癌EGFR突变表达。 非经典EGFR突变包括PACC、ECD和其他类型，占新诊断EGFR突变NSCLC人群的23%，并且经常以复合突变的形式出现。 非经典EGFR突变患者的治疗实践仍然存在差异： 36%的患者接受了奥希替尼或阿法替尼，60%的患者接受了化疗和/或免疫治疗。 与经典EGFR突变NSCLC患者相比，非经典EGFR突变患者更早停止EGFR-TKI治疗，化疗仍然是最常见的治疗方法。 此外，与仅表达L858R的患者相比，同时表达奥希替尼耐药型非经典EGFR突变和L858R患者的预后更差。
图1. 奥希替尼治疗Ex19del、非经典EGFR突变+L858R突变、L858R突变患者的生存曲线
结论
与表达经典EGFR突变的NSCLC患者相比，非经典EGFR突变患者更早停止EGFR-TKI治疗，化疗仍然是最常见的治疗方法，非经典EGFR突变患者预后较差。 上述真实世界数据强调了表达非经典EGFR突变患者未满足的医疗需求，以及第四代TKI在新诊断环境中有效抑制非经典EGFR突变的潜力。
02
一项单臂、多中心的II期临床试验：Lazertinib用于治疗携带EGFR罕见突变的NSCLC患者[2]
Lazertinib在作为单药治疗以及与Amivantamab联合治疗未经治疗的EGFR激活突变的患者中均显示出显著的临床疗效。先前的临床前实验表明，对于EGFR罕见突变，Lazertinib具有相对较低的IC50。因此，研究者启动了一项前瞻性II期研究，旨在评估Lazertinib 240mg剂量在未经治疗的EGFR罕见突变NSCLC患者中的有效性。
研究设计
该研究招募了确诊为携带EGFR罕见突变的NSCLC患者（例如G719X、S768I、L861Q、G719X + S768I、G719X + L861Q、L861Q + S768I，以及其他如L747S、S720A、E709A、Exon 18缺失等），但不包括常见的EGFR突变（19del、L858R、T790M和ex20ins）。 参与者每天接受240mg Lazertinib治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
研究结果
从2022年4月至2023年5月，研究者从韩国五个不同机构中招募了36名患者，数据截止日期为2024年2月29日。 研究队列的中位年龄为67岁（范围： 37-82岁），其中58.3%为男性，44.4%为从未吸烟者。 在入组时，41.7%的患者有脑转移。
图2. 患者基线特征
中位随访时间为9.4个月，中位无进展生存期（PFS）为10.8个月。总体客观缓解率（ORR）为50.0%，疾病控制率（DCR）为91.7%。
图3. 总体人群的缓解情况
不同突变亚型的ORR分别为：G719X（64.3%），L861Q（54.6%），Exon 18缺失（0%），G719X+S768I（66.7%），S768I（50.0%）。不良事件导致47.2%的患者需要减少剂量，1名患者因2级肺炎而停止治疗。
图4. 不同亚组人群的缓解情况和PFS
结论
该研究强调了Lazertinib 240mg剂量治疗携带EGFR罕见突变的未经治疗患者的临床疗效。 值得注意的是，Lazertinib在G719X和L861Q突变患者中显示出与临床前预期一致的有希望的结果。 安全性与之前的注册试验一致，因此需要进一步的研究来证实Lazertinib在更大人群中治疗EGFR罕见突变的临床疗效。 目前，研究者正在通过液体活检分析Lazertinib的耐药机制。
结 语
EGFR罕见突变NSCLC的治疗一直以来都是临床关注的热点，临床治疗选择非常有限，四代TKI值得期待。Lazertinib的II期临床研究结果显示了其在EGFR罕见突变患者中的有效性和安全性，为这一特定患者群体提供了可行的治疗选择，将有望填补当下临床实践的空白，满足未能得到满足的临床需求。
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参考文献：
[1]J.V. Heymach, E. Dardenne, J. Liao, et al. Real-world evidence of treatment practices and therapeutic outcomes for newly diagnosed NSCLC patients with non-classical EGFR mutations demonstrates high unmet medical need. ESMO 2024. Abstract 1264P.
[2]S. Park, H.K. Ahn, S. Lee, et al. Lazertinib for patients with NSCLC harboring uncommon EGFR mutations: A single-arm, phase II multi-center trial. ESMO 2024. Abstract 1270P.
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