作者| 马程瑜1，黄举庆2
单位| 广西医科大学第二附属医院1.检验科医师 ，2.神经内科医师
前言
血小板作为血液内最小细胞成分，形状不规则而有质膜，不存在细胞核，主要发挥凝血、止血作用，参与止血、伤口愈合、血栓形成与器官移植排斥等生理及病理过程，对于保证机体生理健康意义重大[1]。
正常血液中血小板计数为100×109～300×109/L。血小板计数低于正常范围下限100×109/L，即为血小板减少。人体血液中血小板减少原因大多为血小板产生不足、血小板的破坏增多所致。
严重血小板减少可引起出血，包括身体多部位出现瘀点瘀斑，或轻微受伤后局部出现散在性瘀斑、血肿；还可出现鼻出血、脑出血、胃肠道及泌尿生殖道和阴道出血，胃肠道大量出血和脑出血均可危及生命。
通常引起血小板减少的疾病包括血液系统疾病如再生障碍性贫血、急性白血病、原发性血小板减少性紫癜、脾功能亢进、先天性遗传缺陷及血小板无力症等；也可见于外界因素如服用磺胺药物等继发性血小板减少[2]。今天介绍的是1例血小板骤然减少的病例。
案例经过
患者男性,65岁，因“言语含糊2天、右侧肢体无力1天”入院。其家属代诉患者因诊断“胸主动夹层”于2024年4月24日至2024年5月2日在当地医院住院治疗，期间于2024年4月30日18时无明显诱因下出现言语含糊，表现为言语流利程度下降，但表达无明显受限；
2024年4月30日22时言语含糊症状逐渐加重，表现为完全不能言语，无吞咽困难、饮水呛咳，无四肢麻木、无力，无四肢抽搐，无大小便失禁，无意识障碍等不适。
于2024年5月1日早上出现右侧肢体无力，表现为右上肢不能在床面上平移，右下肢尚可抬离床面抵抗阻力，予完善头颅CT提示“左侧额叶、双侧基底节区脑梗塞”，期间反复发热，体温波动在38℃左右，予哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗(4月25日至5月2日)，其余诊疗不详。
出院后上述症状未见明显好转，为求进一步诊治，遂来我院急诊就诊，完善头颅CT示:1、左侧放射冠、额叶脑梗死?请结合临床，建议MRI+DWI进一步检查；2、两侧基底节区、左侧侧脑室旁腔隙灶；3、两侧上颌窦、筛窦、蝶窦少许炎症。
经神经内科医师会诊拟“脑梗死”收入院。自发病以来，精神、饮食可，睡眠差，大小便正常。近期体重无明显下降。既往史：有高血压病、慢性胃炎病史5年，服药不规律，血压控制欠佳，具体不详。否认冠心病、糖尿病史。否认肝炎、结核或其他传染病史。否认药物食物过敏史。
入院后查体：T：38℃，P：68次/分，R：24次/分，BP：134/86mmHg。神志清楚，正常面容，皮肤巩膜无黄染，全身淋巴结未扪及肿大，颈静脉无怒张。心肺腹查体未见异常。
专科情况：意识清楚，完全运动性失语，高级神经查体不能配合，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，直接、间接对光反射灵敏，余颅神经查体未见异常。右上肢肌力1级，右下肢肌力5-级，左侧肢体肌力5级。共济运动不能配合，感觉系统未见异常。四肢腱反射（++），病理征未引出，脑膜刺激征阴性。
实验室检查：
（1）血常规：见表1
表1 患者住院期间血常规检测结果
（2）凝血功能：见表2
表2 凝血功能检测结果
（3）生化检查:
肝功能：总蛋白TP:59.8g/L↓，白蛋白ALB:27.2g/L↓，白蛋白/球蛋白A/G:0.8↓，天门冬氨酸氨基转移酶AST:77U/L↑，前白蛋白PA:70.2mg/L↓，胆碱酯酶CHE:4743U/L↓。
心肌酶：乳酸脱氢酶LD:521U/L↑，羟丁酸脱氢酶:382U/L↑。
血沉：51mm/h↑。
（4）免疫检查：抗血小板膜糖蛋白自身抗体、抗人球蛋白试验、自身抗体常用组合1：均阴性（-）。
（5）外周血细胞形态学检查：见表3
表3 外周血细胞形态学检查结果
（6）影像学检查：
超声检查（腹部、泌尿、前列腺）：胆囊多发赘生物，右肾囊肿，符合前列腺增生并钙化声像，肝、胰、脾、左肾、膀胱回声未见明显异常，双侧输尿管未见扩张。
头颅CT平扫：1、左侧放射冠、额叶脑梗死？请结合临床，建议MRI+DWI进一步检查；2、两侧基底节区、左侧侧脑室旁腔隙灶；3、两侧上颌窦、筛窦、蝶窦少许炎症。
入院后初步诊断为“脑梗死”，监测患者体温为38℃，治疗上继续予哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g q8h治疗，余予吲哚布芬抗血小板聚集、调脂稳斑、改善循环、营养神经、控制血压等对症治疗，同时动态复查血常规等感染指标。
于5月9日患者家属代诉其口腔出现活动性出血症状，后于17：15接检验科报危急值血小板0.00×109/L，经与检验科沟通后，为排除抽血误差，立即进行重新抽血复查，前后复查结果一致，请血液内科会诊后，予停用抗血小板聚集药物吲哚布芬（5月3日至5月9日）和抗感染药物哌拉西林钠他唑巴坦钠（4月25日至5月9日）等可疑影响血小板的药物。
考虑患者口腔活动性出血可并发皮肤、脏器出血甚至脑出血，可能加重病情，危及生命，存在输注血小板指征，予输注O型单采血小板1治疗量，输血过程顺利。因患者无法配合骨髓穿刺术，故未完善骨髓细胞形态学检查。密切监测患者出血情况，予去甲肾冰盐水含漱，加强口腔卫生。
经上述停药、止血及输注血小板等对症治疗后，于5月15日患者口腔出血症状消失，复查血常规血小板数值恢复正常。
案例分析
临床案例分析
患者老年男性，入院诊断为“脑梗死”，治疗上予抗血小板聚集药物吲哚布芬（5月3日至5月9日）和抗感染药物哌拉西林钠他唑巴坦钠（4月25日至5月9日）等对症，在入院第8天后出现口腔活动性出血症状，血小板减少至0.00×109/L；
完善外周血细胞形态学检查、抗血小板膜糖蛋白自身抗体检测、抗人球蛋白试验、自身抗体常用组合1均未见异常。因患者无法配合骨髓穿刺术，故未完善骨髓细胞形态学检查。结合患者病史，根据其症状体征及辅助检查，该患者血小板减少的鉴别诊断思路如下：
1、血液系统疾病：
（1）再生障碍性贫血：该疾病多以血小板减少为首发症状，多伴其他两系的降低，骨髓增生低下，巨核细胞数目减少，无成熟障碍。该患者血常规仅血小板减少，外周血细胞形态无明显异常，不能明确诊断。
（2）白血病：该疾病多伴有白细胞明显升高或降低，也可伴有贫血，骨髓中可见幼稚细胞大量增殖。该患者血常规白细胞处于正常范围，暂不考虑该诊断。
（3）骨髓增生异常综合征：该疾病特点为髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血（凋亡）、难治性血细胞减少（红系、粒系、巨核系）、造血功能障碍（至少1系形态异常）及高风险向急性髓系白血病转化。结合该患者的血常规和外周血细胞形态检查结果，不能明确诊断。
（4）淋巴瘤：该疾病多以浅表淋巴结肿大为首要症状，部分原发于结外淋巴组织或器官。常见症状有发热、盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力等。该患者查体未触及肿大淋巴结，无盗汗、体重减轻等症状，予排除。
2、非血液系统疾病
（1）肝脏疾病：该疾病可引起血小板减少，尤其肝硬化患者血小板数量下降最为明显。该患者肝功能天门冬氨酸氨基转移酶轻度升高，而腹部超声肝脏未见异常，不能明确诊断。
（2）脾功能亢进：该疾病可有血小板减少，但有脾脏轻至中度肿大，常 伴有红系、粒系或粒红两系的减低，骨髓增生活跃或明显活跃。该患者查体未触及脾脏，腹部超声脾脏未见异常，暂不考虑。
（3）肿瘤：肿瘤侵犯骨髓、免疫功能紊乱，其相关治疗如化疗、放疗、免疫治疗，均可引起血小板减少。该患者既往无肿瘤病史，予排除。
3、自身免疫性疾病：
常见有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化病、血管炎、干燥综合征等免疫系统疾病，会引起继发性血小板减少。该患者既往无自身免疫性疾病病史，且抗血小板膜糖蛋白自身抗体、抗人球蛋白试验、自身抗体常用组合均阴性（-），暂可排除。
4.其他
（1）妊娠状态：由于孕妇生理性血容量增加、血小板生理性破坏等导致血小板减少，系妊娠生理性变化，血小板减少的程度往往较轻，一般＞50×109/L。该患者为男性，予排除。
（2）药物影响：药物因素引发的血小板减少，多发生于用药数小时或数天后，表现为皮肤淤点、淤斑和黏膜出血，皮肤出血伴鼻出血、牙龈出血，严重的有消化道出血、颅内出血等。常见引起血小板减少的药物有：肝素、阿昔单抗、利奈唑胺、利福平、磺胺等。
在药物引发血小板减少中, 抗感染药所占得比例很大[3]。该患者入院后使用抗血小板聚集药物吲哚布芬和抗感染药物哌拉西林钠他唑巴坦钠2种药物，用药数天后出现出血症状及血小板急剧下降，停用上述2种药物后，患者出血症状消失且血小板恢复正常，故考虑药物影响血小板减少的可能性较大。
检验案例分析
我们5月9日检测该患者血常规，其血小板结果降至0.00×109/L，对比5月7日血小板结果168.00×109/L差别巨大，因此，首先，我们查看当天血常规检测仪器质控是在控状态，可排除实验室检测误差；同时，我们将该标本进行推片染色镜检，镜下血小板显著减少，形态未见明显异常。
其次，我们立刻联系临床重抽复查，复查后结果仍为0.00×109/L，可排除因标本采集不当所致的误差。最后，我们考虑是否为血小板假性减少所致，因此从以下原因中进行一一排查：
1.EDTA依赖性血小板减少：EDTA依赖性血小板减少约占血小板假性减少的10.0%［4］。EDTA抗凝剂是血常规检测项目的标准抗凝剂。某些情况下，EDTA可诱导血小板表面的隐匿性抗原与血浆中的抗血小板抗体和抗心磷脂抗体结合而形成小簇或团块。
当团块较小时，仪器将多个血小板误认为一个血小板；当团块大小达到红细胞检测阈值，仪器误认为红细胞，导致聚集的血小板不被计入血小板通道，而使血小板计数偏低。该患者血常规涂片染色镜检未见血小板聚集现象，且血小板直方图未见翘尾现象，暂可排除。见图1、2。
图1 5月9日患者血常规直方图
图2 5月9日患者血常规涂片染色镜检
2.冷凝集：多数情况下，冷凝集仅引起红细胞计数的假性减低，而不影响血小板的计数；但有一小部分患者体内冷凝集素效价高，高滴度冷凝集素可在低温凝集红细胞、有核细胞及血小板，使得仪器检测结果血小板和红细胞均明显减少，涂片显示血小板聚集分布。该患者涂片染色镜检未见血小板聚集现象，暂可排除，见上图2。
3.血小板卫星现象、吞噬现象：血小板卫星现象也是EDTA依赖性导致的血小板假性减低，只不过不是血小板之间相互聚集，而是血小板粘附于白细胞表面，导致血小板假性减低。血小板吞噬现象是一种极为罕见的现象，其发生与EDTA依赖的自身抗体有关，通常发生在血小板卫星现象之后，是血小板卫星现象的延伸。这两种现象与该患者涂片染色镜检的镜下图像不相符合，可排除，见上图2。
4.巨、大血小板干扰：一般情况下，通过血细胞分析仪检测出的血小板大小或体积在2-30fl之间，当血小板体积过大，超过25fl时，血小板会被仪器误认为是小红细胞、有核红细胞或小淋巴细胞而致血小板假性减低。该患者血涂片镜检几乎未见血小板，且直方图未见锯齿状及翘尾现象，可排除，见上图1、2。
5.药物影响：患者为老年男性，入院时血小板在正常范围内，在入院第8天出现血小板减少（由168.00×109/L降至0.00×109/L），从血小板变化趋势图中看出，在患者5月9日停药后，血小板呈现逐步上升趋势，见图3。因此，考虑由药物影响的可能性大。
图3 血小板变化趋势图（5月2日-5月15日）
根据患者病史、症状体征及辅助检查，可排除血液系统疾病以及肝脏疾病、肿瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病、脾功能亢进、内分泌疾病、心血管疾病等非血液系统疾病，故基本排除疾病因素所致的血小板减少。
回顾该患者用药过程：住院期间分别使用抗血小板聚集药物吲哚布芬（5月3日至5月9日）和抗感染药物哌拉西林钠他唑巴坦钠（4月25日至5月9日），经血液内科会诊后于5月9日停用上述药物及输注血小板治疗后，血小板逐步升高至正常范围，因此考虑由药物因素导致的血小板减少可能性大。
经查阅病史可知患者外院已使用哌拉西林钠他唑巴坦钠8天，血小板仍处于正常范围，而入院后使用吲哚布芬第8天后出现血小板减少。
根据美国俄克拉荷马大学卫生科学中心采用的标准，可判断可疑药物与血小板减少的相关性［５］：
（1）药物治疗先于血小板减少症，停药后血小板减少症可完全缓解及恢复；
（2）停用可疑药物后，其他药物还可以继续使用；
（3）排除其他血小板减少症的病因；
（4）再次接触药物导致复发性血小板减少症。
证据级别：（1）肯定：满足１～４；（2）很可能：满足１～３；（3）可能：满足１；（4）不可能：不满足１；（5）数据无法评价。
该患者出现血小板急剧下降的前1个月内用药方面仅有抗血小板聚集药物有变化，经分析满足1～3，故判断其由吲哚布芬导致血小板减少的证据级别为２很可能。
目前，吲哚布芬致血小板减少症的机制尚不明确，我们从血小板降低的病理生理机制以及吲哚布芬在体内的代谢过程思考，总结出可能的病因:
（1）血小板的破坏增多（血栓性血小板减少、溶血性尿毒综合征、脉管炎等）是病因学机制上血小板减少症中最常见的原因[6]；
（2）吲哚布芬是一种异吲哚啉基苯基丁酸衍生物，可逆的选择性多靶点抗栓药，通过抑制血小板环氧合酶-1（COX-1）、减少血栓烷素A2（TXA2）和前列腺素（PG）的生成，同时还能抑制二磷酸腺苷（ADP）、肾上腺素、血小板活化因子（PAF)、胶原和花生四烯酸等多途径诱导的血小板聚集作用［7]，可降低血小板三磷酸腺苷、血小板因子３、血小板因子４和β⁃凝血球蛋白的水平，降低血小板粘附性，从而导致外周血液中血小板减少[8，9]。
分析以上2个病因，排除其他疾病导致的血小板减少，该患者由药物吲哚布芬导致的血小板减少可能性较大。同时，老年患者的组织器官功能退化，免疫功能下降，药物代谢速度较年轻人明显减慢，易产生不良反应。据报道老年人的由药物引起的血小板减少发生率较高[10]。
知识拓展
药源性血小板减少症（drug-induced thrombocytopenia，DITP）是由药物所致外周血中血小板计数低于正常范围（<100×109/L）引起的，以紫癜、瘀斑、鼻衄、牙龈出血，甚至可致重要脏器出血为主要表现的疾病。
按药物作用机制分为骨髓抑制性血小板减少症和免疫性血小板减少症两种，常见药物有抗菌药、抗肿瘤药物、免疫抑制剂、血小板抑制剂、抗凝药等。一般常在用药后1～2周内发病，出血前可有畏寒、发热、乏力、头痛、腹痛、恶心呕吐等，停药后大多能在一周内痊愈，但如果处理不当可能会危及生命[11]。
DITP的发病机制有以下几点[12]：
1.骨髓抑制性血小板减少症：某些药物具有抑制巨核细胞生成或对巨核细胞有直接毒性作用（如氯霉素、噻嗪类衍生物等），大剂量应用可引起造血干细胞数量减少和质的缺陷，因此引起造血障碍，以血小板和全血细胞减少为主要临床表现。
2.免疫性血小板减少症：某些药物具有抗原性，进入人体后，人体可产生药物依赖性抗体，其作用于血小板致其破坏。
3.非免疫性血小板减少症：某些药物对血小板有直接破坏作用。用于中和肝素抗凝作用的硫酸鱼精蛋白可与肝素形成复合物，而对循环血小板起直接破坏作用，导致轻度的血小板减少。
国内外引起DITP的药物很多，经查阅文献可知：1998年，George等［13，14］回顾性分析了DITP病例报告，并建立了一个网站，列出了所有已知的导致血小板减少的药物；2003年，Arnold等［15］研究确定16种最可能引起DITP的药物。
下表4是上海市临床药事质量控制中心数据库DITP报告中涉及的药物，上海市临床药事质量控制中心数据库是一个旨在提高上海市临床药事质量，支持和提高合理用药而建立的数据库，该数据库中所有相关药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)报告均为上海市各医院根据世界卫生组织-乌普萨拉监测中心(WHO UMC)标准提交的报告，并对可疑药物与ADR的关联性进行评估［16］。
表4 上海市临床药事质量控制中心数据库DITP报告中涉及的药物
案例总结
通过这个病例的学习，对于药源性血小板减少症要做到早发现、早治疗。同时，作为检验医师，我们必须练就一双火眼金睛，结合各种不同的检测方法，为临床提供可靠的检验数据。同时要与临床进行积极沟通，发挥检验医师作为检验与临床之间的桥梁作用。
临床工作中，我们经常遇到血小板减少的结果，要结合工作经验及相关仪器原理，通过不同检测方法进行处理审核，分析处理的步骤见图4。
图4 血小板减少的分析处理步骤
专家点评
点评专家：谢丽 主任技师广西医科大学第二附属医院医学检验科
我们检验工作中经常会碰到假性血小板减少的情况，所以规范的工作制度及严格的复检流程是我们作为检验医师的法宝。
当日常工作中出现检验结果前后差距较大时，作为检验医师，应及时与临床医师沟通联系，利用多元化的知识结构和多种技术方法，并结合临床进行综合分析，帮助临床医师正确解读报告单，以及对临床不符的检验结果进行进一步的探究，为临床医生真正解决问题。
参考文献
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end
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编辑：李玲 审校：陈雪礼