天气逐渐转凉，去医院就诊的咳、喘、“透不过气”的患者明显多起来。其中就有老百姓口中常说的“老慢支”、“老慢喘”、“肺气肿”等，即慢性阻塞性肺病，简称“慢阻肺”。
慢阻肺是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，临床上以咳嗽、咳痰为主要症状，或有喘息，每年发病持续3个月或更长时间，连续2年或2年以上；其病理学改变主要是气道（支气管炎、细支气管炎）和/或肺泡异常（肺气肿），通常与显著暴露于有害颗粒或气体相关，严重的合并症可能影响疾病的表现和病死率。
根据全球疾病负担研究估计，全球每年每10万人中有42人死于COPD，是全球病死率最高的慢性呼吸道疾病。慢阻肺是我国近年来第3大死亡原因！中国20岁及以上成年人的慢阻肺患病率为8.6%，40岁及以上则高达13.7%，估算我国慢阻肺患者人数近1亿。可见慢阻肺早期预防、早期诊断和规范治疗是一项重大而艰巨的任务。
基于最新的指南和当前的临床证据，慢阻肺全球倡议支持稳定期COPD患者定期吸入支气管扩张剂［长效β２受体激动剂（LABA）和长效抗胆碱能药物 （LAMA）］，可以预防和减轻症状，还可以明显改善肺功能。吸入性糖皮质激素（ICS）可作为稳定期COPD患者的抗炎治疗，使用二联（LABA+LAMA或LABA＋ICS）和三联吸入（LABA＋LAMA＋ICS）可降低疾病急性加重的风险。
但目前为止，药物治疗只能改善患者的活动能力，提高患者的生存质量，并不能改变或逆转疾病的进程，患者的生存期并未明显改变，COPD临床实践数据仍显示目前的治疗方法存在高度不足。
间充质干细胞（MSC）是一种多能干细胞，具有自我更新和多向分化能力。目前证据表明MSC在不同类型的肺损伤动物模型中表现出较强的免疫抑制和免疫调节作用， 包括治疗吸烟或弹性蛋白酶损伤所致的COPD／肺气肿， 矽尘所致的肺纤维化、支气管肺发育不良、急性肺损伤和细菌性肺炎等。这些实验研究数据证明了MSC是一种新的潜在的治疗方法。
MSC的作用
1 抗炎
MSC可直接抑制Ｔ细胞功能，使其丧失能力或将其表型转变为调节性Ｔ细胞（Treg）。除此以外，MSC还可以抑制Ｂ细胞向浆细胞的终末分化，转录因子Blimp-1作为Ｂ细胞末端分化的主要调节因子，其RNA的表达在与MSC共培养的３天内持续受到抑制。
最近研究显示，巨噬细胞在炎症的组织部位可能会出现不同功能的群体表现，包括促炎性亚型（M1，经典激活的巨噬细胞）和抗炎性亚型（M2，交替激活的巨噬细胞）。MSC分泌的可溶性因子会诱导单核细胞转化M2型巨噬细胞，这些巨噬细胞本身就具有Ｔ细胞免疫抑制特性，同时MSC在干扰素γ（IFN-γ）的作用下会上调细胞内吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），这两者的结合进一步增加了对Ｔ细胞的抑制，减轻了炎症反应。
单核巨噬细胞
2 修复肺泡上皮细胞与气道上皮细胞
COPD会引起肺泡上皮细胞受损，进而导致其肺功能下降。有实验证明MSC以及MSC条件培养基（MSC-CM）可以防止并诱导修复气道上皮细胞的损伤，其主要有效成分是纤连蛋白（一种多功能糖蛋白）、Lumican（胶原结合角蛋白硫酸蛋白多糖）、腹膜蛋白（基质细胞Ｎ-糖蛋白）和IGFBP-7（IGF-I，-II低亲和力结合蛋白），这四种蛋白作为可溶性因子在肺泡上皮细胞 （AEC）和小气道上皮细胞（SAEC）伤口的修复和迁移中起作用。
临床试验
使用MSC治疗COPD或肺气肿的研究已转化为临床试验，在Clinical Trials.gov数据库中搜索，截至2022年12月注册的临床试验，有16项研究在人类临床试验中检验MSC对COPD或肺气肿的影响，其中有5项已完成，还包含一项研究数据已在PubMed数据库中发表。
巴西遗传与细胞治疗实验室开展了一项利用自体骨髓单个核细胞（BM-MSC）治疗COPD的Ⅰ期临床试验，４位患者连续３天接受粒细胞集落刺激因子以增加骨髓中基质细胞的数量。BM-MSC在制备后立即缓慢地注入肱骨内侧静脉，剂量为30ml的细胞悬浮液，浓度约为１×108／ml。在治疗１年后，对患者进行了肺活量的评估。该实验虽然样本量小，但首次证明了在COPD患者中收集和输注BM-MSC的安全性和有效性，且没有任何不良反应。
在美国，62例中重度COPD患者被随机分为两组，分别接受来自非人类白细胞（HLA）抗原匹配供体的四次异体骨髓衍生BM-MSC静脉输注与安慰剂进行比较。患者接受４个月的输注（浓度约为100X106/KG MSC），并随访２年。实验结果表明，与接受安慰剂（ｎ=17）的COPD患者相比，接受MSC治疗的患者（ｎ=12）到120天时在10s内用力呼气量、用力肺活量和２分钟步行距离方面显著改善。全身性MSC给药对于中度至重度COPD患者是安全的，并且产生了短暂有意义的肺功能改善。
在荷兰进行了一项Ⅰ期临床前瞻性研究，以评估７例严重肺气肿患者静脉注射BM-MSC作为辅助治疗的安全性和可行性。在这项试验中，符合条件的患者在２个不同的时间点接受了肺减容手术（LVRS）。在第一次LVRS中，从髂骨后嵴处收集骨髓并从该组织中分离出MSC并进行体外扩增。８周后，患者接受２次MSC输注［（1-2）×106 BM-MSC/KG］，间隔１周，随后进行第二次LVRS手术，在实验过程中未发生与MSC输注相关的不良事件，肺组织未显示纤维化反应。联合LVRS和MSC治疗导致内皮标志物CD31以及肺泡间隔中CD3+和CD4+Ｔ细胞的表达增加３倍。治疗１年后，肺功能测试显示，与基线相比，１秒用力呼气量（FEV1）显著增加(p=0.03)，而剩余容积显著减少（p=0.053）。
在巴西进行了一项旨在评估MSC对重度至极重度COPD放置支气管内瓣膜（EBV）引起的局部炎症的影响的临床试验，将支气管内滴注同种异体BM-MSC的安全性（100X106细胞）与盐水处理的对照组（每组五名患者）相比。在长达90天的随访过程中，与EBV相比，EBV+MSC的炎症水平显著降低，同时生活质量有所提高，包括BODE（身体质量指数、气道阻塞指数、呼吸困难 和运动指数）较低，并且功能性呼吸困难较少。
在越南Van Hanh总医院进行了一场临床试点实验，选取中重度COPD患者20例，所有入组患者静脉输注同种异体脐带间充质干细胞(UC-MSC)，浓度约为1.5X106/KG，随后在１、３和６个月时评估受试者的安全性和有效性。在实验过程中未发现严重或显著的不良反应。实验结果表明UC-MSC移植显著改善了COPD患者的生活质量和临床状况，这可能是由于UC-MSC与BM-MSC相比具有更强的免疫调节能力和抗炎作用，而且UC-MSC可以通过各种机制有效抑制Ｔ细胞、Ｂ细胞和NK细胞。
综上，现有的临床研究表明，MSC具有抑制炎症和修复细胞结构的潜力，使用MSC的细胞疗法是一种潜在的COPD新治疗策略。预计在未来，MSC的治疗潜力会被更多人认可，更好的提高COPD患者的生活质量，让一吸一呼不再困难。
参考文献
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