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癌中之“王”，我们真的无计可施吗？
胰腺癌是当前世界范围内第7大癌症相关致死病因，被称为癌中之“王”，其确诊时往往已处于晚期，5年生存率为9%-11%，严重危害人类的生命健康[1]。转移性胰腺癌的临床研究多集中于一线治疗，一线治疗失败后的二线治疗至今仍面临“几乎无药可用”的困境。2022年4月伊立替康脂质体在国内获批上市，成功打破了近23年没有针对胰腺癌治疗药物获批的窘境。正值世界胰腺癌日，“医学界”特邀康复大学青岛中心医院张小涛教授深度讲解胰腺癌的预防、规范化诊疗、及最新研究进展，以飨读者。
胰腺癌”癌中之王“：关注高危因素，警惕早期症状，尽早诊治是关键
张小涛 教授
康复大学青岛中心医院
张小涛教授表示，手术切除被视为胰腺癌根治的首选方法，遗憾的是大多数患者确诊时已处于胰腺癌中晚期，失去手术机会。胰腺癌通常起病隐蔽、进展迅速、临床症状不典型、且缺乏特异性早期诊断方法。因此，当临床上出现如腹部不适或腹痛、不明原因的食欲不振和体重减轻、黄疸、消化道功能异常（如腹泻、腹胀、胰液分泌或排出障碍）以及血糖水平异常升高等相关的症状时，应高度警惕胰腺癌的可能性，并立即就医，以期尽早诊断与治疗，从而改善患者预后。
尽管胰腺癌的病因尚未完全明确，但流行病学研究显示，其胰腺癌发病与多种危险因素有关。除开遗传因素，长期吸烟，高龄，高脂饮食，体质量指数超标、慢性胰腺炎或伴发糖尿病等是胰腺癌可能的非遗传性危险因素。因此，戒烟，保持健康的体重、饮食习惯和生活方式，能够有效地降低胰腺癌的发生风险。
胰腺癌组织特征导致药物难以起效
张小涛 教授
康复大学青岛中心医院
张小涛教授指出，胰腺癌的在组织学特性上与其他实体瘤显著不同，约80%的胰腺癌肿瘤组织由间质构成，形成了一个致密的“栅栏状”基质屏障。这一屏障不仅为肿瘤提供了适宜生长和侵袭的环境，还极大阻碍了抗肿瘤药物的渗透和免疫细胞的浸润，从而削弱了治疗效果。同时，肿瘤间质的致密结构引发了局部高压状态，以及胰腺癌血管密度低、灌注不足，使得肿瘤区域常处于缺血缺氧状态，进一步削弱了药物的转运能力和在肿瘤组织内的蓄积减少[2]。
张小涛教授进一步强调，从细胞学角度看，胰腺癌的间质成分中包含了多种类型细胞，包括成纤维细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞等。正常情况下，这些细胞对免疫屏障起着重要作用，能够抵御外界的侵袭。然而，在胰腺癌中，癌细胞通过改变这些免疫细胞的功能，使其呈现出促进肿瘤生长的“促癌表型”，从而加剧肿瘤的恶性进程。胰腺癌组织学与细胞学层面的双重特性，形成了高压、缺血、缺氧及酸碱平衡紊乱的肿瘤微环境。这一复杂的环境不仅为癌细胞提供了有利的生存空间和侵袭潜力，还严重影响了药物的渗透性和免疫细胞的有效作用，极大地降低了现有治疗方案的疗效。
伊立替康脂质体破冰而出，改写胰腺癌治疗格局
长期以来，胰腺癌面临着一线化疗失败后“无药可用”的困境，同时也是晚期胰腺癌患者生存期较短的原因之一。伊立替康脂质体的获批上市打破了胰腺癌无药可用的困境，极大满足了临床治疗需求。
张小涛 教授
康复大学青岛中心医院
张小涛教授表示，伊立替康脂质体通过纳米技术的创新改造，将药物包裹在脂质体中，使其具有更优异的药物传递特性。脂质体本身具有良好的生物相容性和极性，可防止伊立替康在血浆中被清除和转化为非活性形式，也可避免被肝脏过早代谢，使其在体循环中停留时间更长，从而延长半衰期；此外，脂质体的纳米颗粒设计使药物能够在体内实现更高的渗透性和长时间的滞留，优先进入肿瘤微环境并集中释放药效 [3] 。通过这种创新的药物递送系统，伊立替康脂质体不仅提高了治疗效果，还降低了对正常组织的毒副作用，为胰腺癌等恶性肿瘤的治疗开辟了新的前景。
NAPOLI-1 [4] 研究是一项非盲、随机、III期临床试验，旨在评估伊立替康脂质体（nal-IRI）单药或联合5-氟尿嘧啶+亚叶酸（5-FU/LV）治疗既往以吉西他滨为基础的化疗方案失败后的转移性胰腺癌患者的有效性和安全性。研究数据显示，相较于5-FU/LV组，nal-IRI+5-FU/LV组患者的中位总生存期（OS）延长1.9个月，中位无进展生存期（PFS）延长1.6个月，客观缓解率（ORR）（16% vs 1%，P＜0.0001）和CA19-9应答率（29% vs 9%，P=0.0006）均显著提高。此外，在亚洲人群中获益更为显著，nal-IRI+5-FU/LV组较5-FU/LV组，中位OS延长5.2个月，中位PFS延长2.6个月，ORR（8.8% vs 0%，P=0.114）有所提高，CA19-9应答率显著提高（32.0% vs 7.7%，P<0.001）。伊立替康脂质体于2022年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，打破了数十年来该疾病无新药批准的局面，成为晚期胰腺癌标准二线治疗方案。
NAPOLI-3 [5] 研究将nal-IRI推进至晚期胰腺癌的一线治疗。根据2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发布的数据，在29个月的随访期内，NALIRIFOX方案（伊立替康脂质体与奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸联合方案）的 12个月和18个月的OS分别为45.6%和26.6%，显著优于传统的Gem+NabP方案（吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇）（分别为39.6%和20.0%）。这一结果证实了NALIRIFOX方案为一线治疗的有效性，为胰腺癌治疗提供了有力的循证支持。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准NALIRIFOX用于成人转移性胰腺导管腺癌的一线治疗，期待该方案尽快在中国获批上市，让更多患者从中获益。
精准放疗为丰富胰腺癌治疗”武器“，联合治疗模式探索更多可能
在胰腺癌的治疗中，除了传统的手术和化疗，放射治疗作为一种重要局部治疗手段，近年来在胰腺癌治疗中的作用日益凸显。
张小涛 教授
康复大学青岛中心医院
张小涛教授指出，放射治疗作为一种局部治疗手段，在胰腺癌的治疗中具有显著优势。与传统手术相比，放疗不需要开腹，适用范围更广，并能够通过精准的影像引导进行肿瘤靶区定位。得益于CT、MRI等现代影像技术的发展，放射治疗可以在解剖和功能图像的精确引导下，精准确定治疗区域，最大限度地减少对正常组织的辐射损伤。
随着放疗设备不断升级，放射治疗的精度和疗效得到了显著提高。立体定向放射治疗（SBRT）的应用，已经成为胰腺癌局部治疗中一项重要突破。SBRT通过高剂量、精确定位、单次治疗的方式，能够显著提高肿瘤的局部控制率，在术后辅助处理微小残留病灶（R1）或明显残留病灶（R2）切除后残存病灶的治疗中，发挥着关键的辅助作用。目前，采用SBRT通过增加单次剂量（如3.5Gy、甚至6Gy）的放疗策略，也已在局部晚期胰腺癌或者晚期胰腺癌治疗中展现出生存获益。
此外，张小涛教授表示，放疗技术的进步不仅体现在治疗精度的提升，也体现在对正常器官的保护上。胰腺邻近的正常结构，如十二指肠和空肠，对放疗比较敏感，往往在治疗过程中面临较高的辐射风险。因此，在放疗过程中，如何有效保护这些关键正常组织，成为治疗方案设计中的重要考虑因素。通过更精细的治疗计划和高精度的放疗设备，能够在确保治疗效果的同时，最大限度地减少对正常结构的辐射损伤。
同步放化疗已被多项研究证实在胰腺癌中具有显著的协同效应，给患者带来了新的生存希望。例如，ECOG E4201研究发现，在局部晚期胰腺癌患者中，放化疗（吉西他滨联合50.4Gy放疗）相比单独吉西他滨化疗，显著提高了OS（11.1个月 vs 9.2个月），且其毒性可接受 [6] 。此外，一项回顾性分析显示，局部晚期或临界可切除胰腺癌患者在接受FOLFIRINOX化疗后进行同步放化疗，较单独FOLFIRINOX治疗，OS显著延长（21.8个月 vs 16.8个月） [7] 。放疗与化疗联合的协同效应主要体现在两个方面：一方面，化疗能够增强放疗对局部肿瘤的敏感性，提高局部治疗效果；另一方面，化疗药物可控制全身病灶并通过与放疗的联合作用，激发免疫反应，进一步提升抗肿瘤效果。
总结
胰腺癌是一种高致死率的恶性肿瘤，其治疗面临诸多挑战。近年来，伊立替康脂质体的获批上市为患者带来了新的治疗希望，尤其在二线治疗中表现出了显著疗效。NAPOLI-3研究证实了伊立替康脂质体在胰腺癌一线治疗的有效性，已在美国获批上市，期待尽快在中国上市，为国内的胰腺癌患者带来更多生存获益。
随着对胰腺癌肿瘤微环境的深入探索，药物的靶向性和渗透性有望得到显著提升。这将为临床治疗带来新的突破。与此同时，精准放疗技术（如SBRT）和新型药物的联合应用，特别是在新辅助治疗和手术前后，可能为患者带来更好的疗效。此外，基于患者特定基因突变的靶向治疗和基于肿瘤微环境的免疫治疗策略可能会成为未来治疗的重要组成部分，将使得胰腺癌治疗更加精准，生存期和生活质量有望得到显著改善。
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专家简介
张小涛 教授
康复大学青岛中心医院
主任医师/硕士研究生导师/“青岛市拔尖人才”/市北区政协委员
立体定向放疗科主任，兼日间诊疗中心主任，青岛市癌症中心办公室副主任
肿瘤防治中心（2012-2022年）主任
中国抗癌协会肿瘤营养委员会肿瘤代谢学组委员
中国临床肿瘤学会CSCO血管靶向治疗专家委员会 委员
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗委员会副主委/ 小细胞肺癌委员会副主委/ 肿瘤营养与支持委员会副主委
山东省研究型医院协会放射肿瘤分会 副主任委员
山东临床肿瘤学会放射肿瘤分会副主委 /患者教育委员会副主委
山东省医学会肿瘤分会委员/肿瘤姑息治疗委员会委员
山东医学伦理学会肿瘤伦理分会 副会长
《Journal of Clinical Oncology（JCO）肺癌中文专刊》编委；《中华肿瘤防治杂志》 编辑审稿人
青岛市抗癌学会肿瘤营养与支持治疗委员会 主任委员
青岛市攀峰学科骨干和青岛市肿瘤学科带头人
青岛市卫健委日间诊疗质控管理中心 主任
参考文献：
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[2]Sclafani F, Iyer R, Cunningham D, et al. Management of metastatic pancreatic cancer: Current treatment options and potential new therapeutic targets. Crit Rev Oncol Hematol. 2015 Sep;95(3):318-36.
[3]Steichen SD, Caldorera-Moore M, Peppas NA. A review of current nanoparticle and targeting moieties for the delivery of cancer therapeutics. Eur J Pharm Sci. 2013 Feb 14;48(3):416-27.
[4]Wang Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10018):545-557.
[5]Wainberg ZA, Bekaii-Saab T, Boland PM, Dayyani F, Macarulla T, Mody K, Belanger B, Maxwell F, Moore Y, Thiagalingam A, Wang T, Zhang B, Dean A. First-line liposomal irinotecan with oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin (NALIRIFOX) in pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase I/II study. Eur J Cancer. 2021 Jul;151:14-24.
[6]Loehrer PJ , Feng Y , Cardenes H, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2011 Nov 1;29(31):4105-12.
[7]Auclin E, Marthey L, Abdallah R, et al. Role of FOLFIRINOX and chemoradiotherapy in locally advanced and borderline resectable pancreatic adenocarcinoma: update of the AGEO cohort[J]. Br J Cancer, 2021, 124(12): 1941-1948
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