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新型ADC推动HER2变异NSCLC精准诊疗新变革，为更广泛肺癌患者带来治疗新契机。
2024年11月16日，HER2肺癌精准论坛在西安主会场与厦门、杭州、南京、北京、天津五大分会场联动举行，汇聚国内顶尖专家学者，共探HER2变异肺癌的精准诊疗之道。其中杭州分会场特邀浙江大学医学院附属第一医院周建英教授担任大会主席，温州医科大学附属第一医院李玉苹教授、浙江大学医学院附属第一医院沈毅弘教授、浙江大学医学院附属第二医院李雯教授、浙江省肿瘤医院卢红阳教授、浙江省人民医院钦志泉教授、上海交通大学附属瑞金医院高蓓莉教授分别担任各环节主持，与众多领域同道共同开启这场学术盛宴 。
会议伊始，周建英教授进行了精彩致辞，随着非小细胞肺癌（NSCLC）在分子层面的研究持续深入与发展，肺癌的个体化和精准化诊疗已迈入新阶段，但当前该领域仍面临诸多挑战。HER2突变在NSCLC中的发生率大约为4%，既往化疗是这类晚期患者后线治疗的主要手段，但整体获益不佳。而新型ADC药物T-DXd能发挥强效旁观者效应，且治疗窗较宽，脱靶毒性较少见，具有高效低毒的抗肿瘤杀伤作用，其疗效和安全性在多个临床研究中得到了验证，≥2线治疗中国HER2突变晚期NSCLC的客观缓解率（ORR）将近60%，且不良反应多以1-2级为主。目前T-DXd已经在国内获批HER2突变晚期NSCLC二线治疗适应症，期待其早日进入国家医保，为更多肺癌患者带来优选方案。同时，希望本次大会能够为与会者提供关于T-DXd临床应用安全性的更多解答，促进对T-DXd线数前移和联合方案探索的理解，并加强对HER2精准检测理念的重视与实践。
周建英教授
破局制胜，HER2肺癌临床研究进展&实践优化方向
在李玉苹教授的主持下 ，浙江大学医学院附属邵逸夫医院吴晓虹教授分享了HER2肺癌临床研究进展&实践优化方向这一讲题。她指出，HER2突变是NSCLC明确的驱动基因变异，与患者不良预后相关。既往针对HER2突变晚期NSCLC的治疗获益有限，亟待探索新型治疗策略。T-DXd凭借其独特的ADC结构设计和作用机制，为HER2突变晚期NSCLC患者带来了治疗突破。DS8201-A-J101研究是T-DXd在经治 HER2突变NSCLC中的首次探索，为后续研究奠定了重要基础。随后基于DESTINY-Lung（DL）01和DL02研究成果，T-DXd成为迄今首个且唯一获批HER2突变 转移性NSCLC适应症的药物。其中DL02研究表明，T-DXd（5.4mg/kg）治疗HER2突变晚期NSCLC的客观缓解率（ORR）为50%，中位无进展生存期（mPFS）达10个月，中位总生存期（mOS）达19个月，且亚洲患者的疗效更加令人鼓舞，mPFS和mOS分别为10.8个月和19.5个月。在其中国桥接研究DL05中，T-DXd同样显示出强效、持久的抗肿瘤缓解，ORR达58.3%，mPFS达10.8个月。不良反应可管可控，且大多数为1-2级。目前国内外权威指南共同推荐T-DXd用于HER2突变晚期NSCLC ≥2线治疗。
HER2过表达影响细胞的侵袭和增殖，中国肺癌患者中HER2过表达比例为15.4%。DL01研究证实T-DXd在HER2过表达NSCLC中具有抗肿瘤活性，5.4mg/kg治疗剂量下ORR达52.9%，mOS为11.2个月。DL03研究中T-DXd单药治疗HER2过表达NSCLC患者的ORR达44.4%，mOS达17.1个月，后续研究正在进行中。
当前T-DXd在HER2突变晚期NSCLC中的临床实践不断优化，推荐使用5.4mg/kg足剂量以确保疗效。此外，T-DXd的安全性也是治疗考量的重要因素。T-DXd常见不良反应主要为胃肠道和血液学毒性，但多为轻中度并且大部分可缓解。此外，间质性肺病（ILD）发生率较低，且大多数为低级别。总之，T-DXd全面助力患者获益，引领了NSCLC抗HER2治疗的新纪元。
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随后，在沈毅弘教授的主持下，浙江省肿瘤医院黄志煜教授、浙江省人民医院吴国清教授、西湖大学附属杭州市第一人民医院王娇莉教授针对上述相关话题展开了讨论。
黄志煜教授：HER2突变晚期NSCLC的一线治疗目前仍参考无驱动基因突变NSCLC治疗策略，对于PD-L1高表达患者，推荐免疫联合化疗，部分患者还可以选择贝伐利珠单抗联合方案。T-DXd在HER2突变NSCLC≥2线治疗中取得了亮眼疗效，未来有望用于一线，进一步丰富HER2突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择。在NSCLC诊疗中，应常规进行NGS和IHC检测，避免因漏检丧失从T-DXd治疗中获益的机会。临床上针对ADC相关不良反应的管理，可以参考化疗和单抗已有的成熟处理经验。同时，相关共识的出台，也为患者的全程管理提供了有力保障。
吴国清教授：T-DXd是针对HER2突变晚期NSCLC患者非常重要的二线治疗选择，现阶段HER2精准检测已经深入人心，但是长期应用的安全性或成为挑战。未来可能尝试一些低剂量治疗模式，或者经过一段时间的T-DXd诱导治疗后，转化成其他抗HER2治疗，但这些都需要更多研究加以验证。T-DXd晚期一线治疗值得期待，未来联合免疫检查点抑制剂或者其他靶向治疗有望进一步改善患者生存，但是如何让患者长期治疗获益同样值得思考。
王娇莉教授：T-DXd从针对HER2突变晚期NSCLC的探索性研究到全人群研究都显示出良好获益。在针对中国人群的DL05研究中，即便大部分患者既往接受过≥2线治疗，但接受T-DXd治疗后，仍能获得10.8个月的mPFS。未来T-DXd可能往前线使用，进一步扩大患者的生存获益。
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从左至右分别为：李玉苹教授、吴晓虹教授、沈毅弘教授、黄志煜教授、吴国清教授、王娇莉教授
行之将远，晚期NSCLC HER2变异检测的现状与未来
在李雯教授的主持下，浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授分享了晚期NSCLC HER2变异检测的现状与未来。他指出，HER2变异肺癌患者长期以来面临治疗选择有限和预后不佳的困境，但随着T-DXd等精准治疗药物的出现，这一患者群体终于迎来了新的治疗希望。因此，及时开展HER2检测对于指导患者获得更精准的治疗方案显得尤为重要。国内外权威指南和共识均推荐，NSCLC患者应尽早进行HER2突变检测，以实现早检测、早获益。HER2突变检测应与EGFR、ALK、ROS1等驱动基因同步检测，组织标本应作为HER2检测首选。鉴于NGS可以覆盖HER2突变全结构域，检测更加全面，且具有高特异性、高灵敏度等优势，临床研究以NGS作为HER2突变检测金标准。未来HER2基因检测规范化的进程仍在不断推进。HER2过表达也是NSCLC的不良预后因素，检测方法首选IHC。
总之，精准医疗时代的到来，使得HER2变异检测成为NSCLC诊疗领域不可或缺的一环。通过精准的HER2检测，医生能为患者制定个性化的治疗方案，从而提高治疗效果，改善患者预后。未来，随着对HER2变异检测程序及伴随诊断技术的不断精进与标准化，将惠及更广泛的HER2变异NSCLC患者。
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随后，在卢红阳教授的主持下，绍兴市人民医院陈遐林教授、温州市中心医院黄瑞燕教授针对上述相关话题进行了讨论。
陈遐林教授：肺癌中HER2过表达的检测主要基于IHC，但目前尚未建立独立的检测与判读标准。NGS是HER2突变的检测金标准，但实践中需要统一不同检测中心的流程和标准，避免检测误差对患者治疗策略的影响。
黄瑞燕教授：针对肺腺癌患者，目前会常规进行NGS和IHC检测，以此为患者接受抗HER2治疗提供科学依据。对于接受T-DXd治疗取得良好疗效的患者，后续应采取何种维持治疗方案，尚需进一步探讨。
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从左至右分别为：李雯教授、夏旸教授、卢红阳教授、陈遐林教授、黄瑞燕教授
落地生花，T-DXd临床实践分享
在钦志泉教授的主持下，上海交通大学附属瑞金医院王晓斐教授就一例HER2突变晚期NSCLC患者精准诊疗的管理经验进行了分享。
具体而言，一例81岁老年患者，2022年10月因体检发现肺部较大结节，遂入本院进一步检查，PET-CT显示右肺上叶前段病灶，大小约1.2-1.3cm，伴右侧锁骨上淋巴结代谢增高，右侧胸膜代谢活跃，及肝脏多发囊肿。2022年11月，患者拒绝全身治疗，选择在本院介入科接受消融手术，分别针对右肺上叶前段及肝右叶病灶。术后肺穿刺标本病理检查结果为浸润性肺腺癌，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥10%。基因检测发现ERBB2（HER2）外显子20插入突变。综合评估确诊为右肺腺癌，临床分期为T1bN3M1b，伴可疑锁骨上淋巴结转移及胸膜高代谢病灶，肝脏磁共振成像（MRI）显示可疑转移结节。
2022年12月至2023年4月，患者接受吡咯替尼作为晚期一线治疗，疗效评估为疾病稳定（SD），但癌胚抗原（CEA）水平显著升高。胸部CT复查显示肺部结节病灶有扩大趋势，右侧胸膜呈现不规则增厚。
2023年4月至2023年12月，患者接受安罗替尼联合信迪力单抗作为晚期二线治疗，最佳疗效评估仍为SD。随后出现右侧胸腔积液。胸部CT复查显示主病灶明显增大，患者体能状态显著下降。行胸腔积液引流后，沉渣病理检测结果确认仍为肺腺癌，基因检测结果与前一致，为ERBB2外显子20插入突变。
2024年1月至今，患者接受T-DXd作为晚期三线治疗，并于2月份（仅用药2周期）首次评估显示主病灶明显缩小，肺门淋巴结退缩，疗效评估达到部分缓解（PR），患者自我感觉良好，无明显抗拒用药现象。至9月7日，患者疗效评估仍为PR。CEA动态监测显示，自接受T-DXd治疗起，CEA水平稳步下降，5月份已恢复正常。治疗期间，患者最严重的血液学毒性为1级粒缺性发热，其他可感知的不良反应如恶心、乏力、食欲减退等均可耐受。
随后，在高蓓莉教授的主持下，诸暨市人民医院陈百松教授、上海交通大学医学院附属仁济医院吴学玲教授针对相关话题进行了讨论。
陈百松教授：T-DXd为HER2突变晚期NSCLC患者带来了前所未有的≥2线PFS获益，改写了HER2突变晚期NSCLC治疗格局。
吴学玲教授：T-DXd≥2线治疗HER2突变晚期NSCLC的疗效毋庸置疑，但目前价格因素可能影响其临床普及性。未来期待T-DXd能往前线应用，为患者带来更多治疗选择。
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从左至右分别为：钦志泉教授、王晓斐教授、高蓓莉教授、陈百松教授、吴学玲教授
最后，周建英教授在总结中强调，本次大会通过专家们对临床研究的深入分析和真实案例的精彩分享，全面展示了T-DXd在HER2变异NSCLC精准诊疗中的重要价值。相信随着T-DXd药物可及性的逐步提升，以及HER2检测规范化、标准化进程的持续推进，T-DXd治疗将会惠及更广泛的患者群体。同时，周建英教授也指出，未来仍需对T-DXd的不良反应管理、治疗线数前移策略以及与其他治疗手段联合应用等问题进行更为深入的探索。我们期待，随着更多研究的不断开展与数据积累，能够进一步促进肺癌精准诊疗的蓬勃发展。
专家简历
周建英 教授
浙江大学博士生导师，二级教授
浙江大学附属一院呼吸与危重症医学科名誉主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
中华医学会呼吸病分会胸膜学组（筹）副组长
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
浙江省医师协会呼吸医师分会名誉会长
浙江省医学会呼吸病分会名誉主任委员
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