全球第一批呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗已在美国和欧洲获得批准。中国企业正在迎头赶上，并取得了显著进展。
近日，深信生物（Innorna）宣布其自主研发的二价 RSV mRNA 疫苗 IN006在中国正式启动 Ⅰ 期临床试验，并完成了首例受试者给药。该试验是一项在 18 周岁及以上健康人群中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价 IN006 在前述人群接种后的安全性、耐受性和免疫原性。
IN006 分别于 2024 年 1 月和 6 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的 IND 批准和中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床试验默示许可，是首款获得中国临床试验许可的国产RSV疫苗产品，亦是全球首款进入临床开发的二价 RSV mRNA 疫苗。本次首例受试者给药标志着 IN006 达成又一个重要里程碑，成为首款在中国正式启动临床试验的国产 RSV 疫苗产品。
“Ⅰ期临床试验主要有两个目标，一是评估疫苗接种的安全性，二是考察疫苗接种后所诱导的抗体水平和细胞免疫水平。同时，我们也想验证这款疫苗重复注射的适用性，所以在设计时加入了一年后进行第二针的接种计划。”深信生物的创始人兼 CEO 李林鲜博士告诉生辉。他于 2019 年底创办深信生物，多年来专注于 mRNA 药物及 LNP 递送技术的开发。
将开展重复注射试验
RSV 是一种具有高度传染性的呼吸道病毒，可在人群中引起反复感染。对大部分人而言，感染 RSV 无异于一场感冒，却可对婴幼儿、老年人和免疫功能低下人群构成了严重危险。根据美国国立卫生研究院（NIH） 的数据，在全球范围内，每年受 RSV 感染影响的人数约 6400 万人，且可导致 160,000 人死亡。
RSV 主要分为 A 和 B 两个亚组，RSV-A 和 RSV-B 病毒在各流行季通常交替或同时流行。尽管基于 RSV-A 的单价 RSV 疫苗通常具有一定程度的针对 RSV-B 的交叉保护效果，但二价 RSV 疫苗可能具有更好的广谱性。
经过数十年的研发探索，目前全球共有 3 款 RSV 疫苗获批上市，其中两款重组蛋白疫苗，即 GSK 的Arexvy（单价）和辉瑞的Abrysvo（二价），一款 mRNA 疫苗，即 Moderna 研发的mRESVIA（单价）；此外，还有十余款不同技术路线的 RSV 疫苗处于临床试验阶段。
作为全球首款二价 RSV mRNA 疫苗，IN006 含有分别编码 RSV-A 和 RSV-B 稳定融合前构象 F 蛋白的 mRNA，可同时针对 RSV-A 和 RSV-B 两种病毒亚组。此外，IN006 采用深信生物具有自主知识产权的 LNP 递送系统和 mRNA 技术平台，以及深信自主设计和筛选的稳定融合前构象 F 蛋白序列。
临床前研究结果显示，IN006 安全性良好，具备突出的体液免疫及细胞免疫激活能力，并在棉鼠攻毒试验中显示出对 RSV-A 和 RSV-B 均具有良好的攻毒保护效果。
“目前，我们正在上海、广西两地进行 Ⅰ 期临床试验。数月之后将启动 Ⅱ 期临床试验以进行剂量优化，考察更大人群的安全性及免疫应答水平（包括抗体水平和细胞免疫水平）。基于Ⅱ 期临床试验结果而确定的接种剂量，我们将在 2026 年开展 Ⅲ 期疫苗保护效力确诊试验，该研究计划入组两万多名受试者。”李林鲜告诉生辉。
李林鲜特别提到，在临床试验设计之初，研发团队就将这款疫苗的可重复注射能力考察纳入计划，以期为该类疫苗长期有效性及重复接种适用性提供临床证据。“从呼吸道传染性疾病的流行规律及已获批疫苗长期有效性和重复接种表现来看，人体有可能重复感染 RSV，疫苗保护效力随时间推移而下降，重组蛋白疫苗重复接种效果显著低于初次接种，因此，RSV 疫苗的可重复接种性尤为重要。”
根据 GSK 于今年 10 月 8 日披露的 RSV 重组蛋白疫苗的长期保护效力数据，Arexvy 对 RSV 引起的下呼吸道疾病（LRTD）的保护效力在第一个流行季为 82.6%；第二个流行季降至 56.1%；第三个流行季则降至 48%。对 RSV-LRTD 的累积保护效力为 62.9%，对严重 RSV-LRTD 的累积保护效力为 67.4%。
疫苗保护效力的下降，提示有必要在适当时间间隔之后重复注射以加强疫苗的保护效果。然而，根据 GSK 此前披露有效性数据，Arexvy 2 剂、间隔一年接种后的 2 个流行季的累计有效性为 67.1%，与 Arexvy 单剂接种后 2 个流行季的累计有效性相当。这表明 12 个月后再次接种 Arexvy 与单剂疫苗相比似乎不会带来额外益处。
Moderna 开发的 mRNA 疫苗则在可重复注射方面表现更优，间隔一年接种后的中和抗体滴度可达到与首次接种后相当的水平，有望实现良好的免疫保护效果并满足将来每年或隔两年重复接种的需求。
“根据现有数据，mRNA 疫苗初次接种在免疫效果上可能与某些重组蛋白疫苗类似，但在重复接种效果上更具优势。深信将充分利用其拥有自主知识产权的 LNP 及 mRNA技术平台，通过提高研发效率保持 RSV 疫苗研发的领先地位。”李林鲜总结道。
加速平台迭代，多条管线在研
除了 RSV 疫苗之外，深信生物还布局了针对流感病毒、人偏肺病毒等其他呼吸道病毒的疫苗以及针对带状疱疹、单纯性疱疹等潜伏病毒的疫苗，并着重推进基于 RSV 的呼吸道联苗研发，以满足秋冬季节新冠、流感和 RSV 同时高发之前预防接种的公共卫生需求。
“mRNA 技术在联苗开发中具有天然优势，mRNA 序列包裹在 LNP 中，不同疫苗之间的兼容性、稳定性及制剂制备等方面更具优势，相较于重组蛋白疫苗降低了技术难度。”李林鲜解释道。
Moderna、辉瑞/BioNTech 均在推进针对流感病毒/新冠病毒的联合疫苗开发，前者于今年 6 月份宣布其联合疫苗与单独疫苗的效力相当。
在罕见病领域，深信生物布局了包括进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）和同型胱氨酸尿症（HCU）等适应症在内的 4 条管线。其中，两款 PFIC 治疗产品 IN016、IN015 相继获得 FDA 儿科罕见病资格认定（RPDD）及孤儿药资格认定（ODD），一款 HCU 治疗产品 IN022 获得 FDA RPDD 和 ODD 资格认定。
“预计明年将有 2 条针对肝脏代谢类疾病的管线进入临床阶段。”李林鲜透露。
此外，深信生物还在肿瘤领域有所布局并取得了一定的成果，其针对非人灵长类动物的临床前试验数据表现出色。“在海外合作沟通中，大家高度认可我们的临床前试验数据。我们正在积极拓展合作，寻求更多产品管线进入临床开发的机会，同时也在眼科、中枢神经系统疾病（CNS）等领域进行研发布局。”
在业务模式上，除了内部管线研发之外，深信生物还开启了包括技术平台授权、管线合作开发、管线对外授权、LNP 试剂盒对外销售等对外合作模式。2023 年 11 月启用的深圳脂质体基地就参与 LNP 试剂盒的研发工作，其不仅为内部提供支持，还向海外客户提供相关产品和服务。
从 2019 年成立至今，深信生物取得的进步离不开其拥有自主知识产权的 LNP 及 mRNA 技术平台。目前，深信生物已基于在技术平台及工艺开发等方向的技术创新，在全球范围内申请了 40 余项发明专利，在 LNP 递送、制剂及工艺开发方面具备丰富经验。
“平台迭代也是重点之一。通过优化脂质体化学结构、利用人工智能开发模型加速递送技术的迭代，以期在眼科和 CNS 等领域取得突破。同时，通过与众多合作方合作，获得更多的数据反馈，加速平台技术迭代，提高平台技术价值，为高价值管线的开发奠定基础。”
“过往 5 年，深信的发展速度远超预期”，李林鲜坦言，“未来一年，无论是在平台技术还是管线发展方面，都将是一个更显著的提升阶段。”他表示，随着团队人才搭建、技术平台迭代、国内外合作的增加，深信生物将不断提升公司的软实力和整体竞争力，也将在疫苗之外的管线上取得更多的进展。
1.https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/respiratory-syncytial-virus-rsv
2.https://www.airfinity.com/articles/airfinity-us-rsv-vaccine-market-estimate-cut-by-64-from-usd4-7bn-to-usd1-7bn
3.https://finance.yahoo.com/news/rsv-vaccine-market-reach-usd-101000533.html?guccounter=1&guce_referrer=aHR0cHM6Ly93d3cuZ29vZ2xlLmNvbS8&guce_referrer_sig=AQAAAFK6ZAsYIPIpx1T4MaYfpfdNgKn8SjSRoyLl13wrws7RcJdLkGosYJ8fjFfO9CNm7GAfeXFEiUrjTHwz1QbyMXgoSnZyHmphaUHC9D4j-az-J1WXGaM9u198gmJwvimTvFfsSbFP5rj6y7yOc5sG6HATNk4m4IDNOGgiABbZvwdC
4.https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-shares-positive-data-for-arexvy-its-respiratory-syncytial-virus-older-adult-vaccine-indicating-protection-over-two-rsv-seasons/
5.https://www.cidrap.umn.edu/respiratory-syncytial-virus-rsv/early-safety-data-rsv-vaccines-show-rare-guillain-barre-cases
6.https://www.immunize.org/ask-experts/topic/rsv/
7.https://www.biopharmadive.com/news/rsv-vaccine-pfizer-gsk-moderna-cdc-guidance-market/723563/
8.https://www.cidrap.umn.edu/respiratory-syncytial-virus-rsv/cdc-panel-revises-rsv-vaccine-recommendations-adults
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