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撰文：福建医科大学 YANG
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
根据最新文献，干细胞外泌体通过多重机制来发挥眼科疾病治疗的作用，包括促进组织修复与再生、抗炎作用、减少纤维化与疤痕形成以及精准靶向递送。
本文盘点干细胞外泌体在视网膜退行性变、青光眼、干眼症等眼科疾病中的研究进展，帮助大家了解干细胞外泌体滴眼液的最新前沿。
近年来，干细胞外泌体滴眼液，这一眼科医疗领域的创新突破，正吸引着人们广泛的关注。
想象一下，轻轻一滴，就让受损的眼睛重焕生机，这是医学的重大突破，也是干细胞科技不断拓展边界的成果。
眼科疾病一直是全球范围内致盲和视力障碍的重要原因，尤其是一些退行性疾病，如年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和角膜损伤等。
这些疾病往往缺乏根本性的治疗方法，现有治疗手段更多依赖于缓解病情和延缓视力丧失。
然而，随着生物医学技术的进步，干细胞外泌体作为一种新兴的治疗策略，正逐渐为眼科疾病治疗带来突破。
近日，一篇发表于国际权威期刊《Acta Ophthalmologica》的综述[1]通过海量文献检索表明，外泌体，尤其是干细胞外泌体在眼科领域的应用已经从实验室的初步探索逐步走向临床应用阶段，展现出巨大的潜力和前景。
那么，干细胞外泌体究竟如何为眼科疾病的治疗带来变革？其临床效果如何？我们将一一为您解答。
干细胞外泌体治疗眼科疾病的机制
外泌体是由多种细胞分泌的小型膜囊泡，含有丰富的蛋白质、脂质、mRNA、miRNA等。由于能够跨越血脑屏障、稳定性较高且生物相容性良好，外泌体成为了一种理想的细胞间通讯媒介。
特别是来源于干细胞的外泌体，不仅包含丰富的生物活性物质，还具备促进组织修复、减少炎症反应、抑制纤维化等独特的功能。
图片来自文献[2]
干细胞外泌体治疗眼科疾病具有多重机制
1.促进组织修复与再生：干细胞外泌体能够携带促生长因子（如VEGF、bFGF等）以及其他对组织再生有益的分子。研究表明，外泌体可以促进角膜和视网膜等组织的修复，特别是在视网膜退行性变、角膜损伤等眼科疾病中，外泌体通过促进受损细胞的增殖和再生，显示出积极的治疗效果。
2.抗炎作用：干细胞外泌体通过调节免疫系统，能够减少炎症反应。在眼科一些由免疫引起的疾病（如干眼症、角膜炎等）中，外泌体可显著减轻炎症症状，并促进局部免疫环境的恢复。
3.减少纤维化与疤痕形成：眼科手术（如角膜移植、白内障手术等）后常常会出现纤维化和疤痕形成，这不仅影响术后效果，还可能导致视力进一步下降。干细胞外泌体能够通过抑制成纤维细胞的活性，减少纤维化和疤痕形成，从而促进更为理想的愈合过程。
4.精准靶向递送：干细胞外泌体具备较高的靶向性，能够精准地将治疗分子送至病变部位。结合基因编辑技术和纳米技术，外泌体的靶向递送系统能够进一步提高疗效，减少副作用。研究表明，干细胞外泌体能够靶向作用于视网膜的微血管，显著减轻血管渗漏，促进视网膜的血流恢复[2-3]。
干细胞外泌体治疗眼科疾病的临床盘点
目前，关于干细胞外泌体在眼科疾病治疗中的研究已取得显著进展。在基础研究层面，科学家们通过多种动物模型探索了外泌体的作用机制和疗效。
例如，干细胞来源的外泌体已在动物实验中成功用于治疗视网膜退行性变、青光眼等疾病，显示出良好的效果。在临床试验方面，虽然仍处于初期阶段，但一些小规模的临床试验已开始验证其安全性和有效性。
01.干细胞外泌体治疗青光眼
青光眼是全球不可逆失明的主要原因。据估计，到2040年，青光眼病例的患病率将上升至1.12亿。青光眼是一种视神经退行性疾病，通常与眼内压升高有关，高眼压导致视网膜神经节细胞(RGCs)的丧失，从而引起失明。因此，如何缓解RGCs的损害是青光眼失明预防和治疗的重点。
最近的一项研究[4]利用间充质干细胞衍生的外泌体治疗青光眼大鼠模型。该研究将大鼠分为3组，1组为健康对照组(n = 5)，另外2组为青光眼大鼠模型组，第2组(n = 30)和第3组(n = 35)，其分别使用前房内微珠或小梁网的激光凝固术受伤，以诱导眼内压升高。
第2组和第3组都在每周或每月的玻璃体内注射间充质干细胞衍生的外泌体或成纤维细胞外泌体。
结果表明，每周和每月玻璃体内注射间充质干细胞衍生的外泌体促进了RGCs的神经保护作用。
图片来自文献文献[4]
02. 干细胞外泌体治疗葡萄膜炎
葡萄膜炎是由虹膜、睫状体、玻璃体、视网膜或脉络膜的炎症引起的疾病。如果不及时治疗，它可能导致不可逆的视力丧失，目前的治疗方法包括免疫抑制疗法和皮质类固醇。然而其疗效不佳且副作用大。目前，干细胞外泌体疗法正在被探索作为葡萄膜炎的潜在治疗方法。
在一项研究中[5]，研究人员使用了被诱导患有自身免疫性葡萄膜视网膜炎的大鼠模型。在使用人间充质干细胞外泌体后显示出抑制自身免疫反应，通过减少T细胞亚群和其他炎症细胞在眼中的浸润。
此外，CCL2和CCL21对炎症细胞的化学吸引作用被间充质干细胞外泌体抑制，从而保护视网膜结构并挽救视网膜功能。
结果表明，间充质干细胞外泌体通过抑制炎症细胞的迁移有效地改善了葡萄膜炎，表明间充质干细胞外泌体对葡萄膜炎有望成为潜在的新疗法。
图片来自文献文献[5]
03. 干细胞外泌体治疗干眼症
干眼症 （DED），也称为干燥性角膜结膜炎，是一种与泪膜破裂和眼表损伤相关的常见病症。间充质干细胞被认为是慢性移植物抗宿主病（cGvHD）相关干眼症的一种替代治疗方法。然而，其外泌体是否能发挥相同疗效有待考证。
基于既往研究表明，间充质干细胞衍生外泌体具有许多与其来源细胞相同的免疫调节特性的知识，一项1/2期临床试验(NCT04213248)旨在确定脐带间充质干细胞(UMSC)来源的外泌体是否可以缓解cGvHD患者的干眼症状，并评估临床结果。
患者将用人工泪液治疗2周，以建立基线，随后用10g/滴的脐带间充质干细胞外泌体治疗14天，每天4次。疾病指标，如泪液分泌量、泪膜破裂时间和组织损伤程度，将在治疗后12周内进行记录和评估。
据悉，这是第一个在眼科疾病领域使用干细胞外泌体的临床试验。如果成功，这项研究将是一个突破，并证明了使用干细胞外泌体作为治疗眼病的替代治疗方法的可行性。
小结
干细胞外泌体作为一种新兴的治疗工具，正逐步在眼科领域展现出其广阔的应用前景。虽然目前仍处于临床研究阶段，但通过不断的技术进步和临床验证，干细胞外泌体有望为眼科疾病治疗带来革命性的突破。我们期待，未来能够看到更多的临床成果，为全球眼科患者带来新的希望！
参考文献：
[1] Sanghani A, Andriesei P, Kafetzis KN, Tagalakis AD, Yu-Wai-Man C. Advances in exosome therapies in ophthalmology-From bench to clinical trial. Acta Ophthalmol. 2022 May;100(3):243-252. doi: 10.1111/aos.14932. Epub 2021 Jun 11. PMID: 34114746.
[2] Harrell CR, Djonov V, Volarevic V. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Int J Mol Sci. 2022 Oct 31;23(21):13254. doi: 10.3390/ijms232113254. PMID: 36362040; PMCID: PMC9656879.
[3]Harrell CR, Volarevic V, Djonov V, Volarevic A. Therapeutic Potential of Exosomes Derived from Adipose Tissue-Sourced Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Neural and Retinal Diseases. Int J Mol Sci. 2022 Apr 19;23(9):4487. doi: 10.3390/ijms23094487. PMID: 35562878; PMCID: PMC9105552.
[4] Mead B, Amaral J, Tomarev S. Mesenchymal Stem Cell-Derived Small Extracellular Vesicles Promote Neuroprotection in Rodent Models of Glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 Feb 1;59(2):702-714. doi: 10.1167/iovs.17-22855. PMID: 29392316; PMCID: PMC5795911.
[5] Bai L, Shao H, Wang H, Zhang Z, Su C, Dong L, Yu B, Chen X, Li X, Zhang X. Effects of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes on Experimental Autoimmune Uveitis. Sci Rep. 2017 Jun 28;7(1):4323. doi: 10.1038/s41598-017-04559-y. Erratum in: Sci Rep. 2018 Jun 26;8(1):9889. doi: 10.1038/s41598-018-28151-0. PMID: 28659587; PMCID: PMC5489510.
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