【导读】肝细胞癌（HCC）对经动脉化疗栓塞（TACE）治疗的响应及其潜在机制尚不清楚。
11月19日，复旦大学/广西医科大学/新加坡国立大学研究人员合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“The prognostic role of ACSL4 in postoperative adjuvant TACE-treated HCC: implications for therapeutic response and mechanistic insights”，在这项研究中，研究人员检测了ACSL4及其家族成员在HCC临床样本和细胞系中的表达。研究人员进一步探讨了ACSL4在肝细胞癌和异种移植小鼠模型中葡萄糖饥饿诱导的细胞死亡中的作用。研究人员发现CEBPA-ACSL4通路在保护HCC细胞免受葡萄糖饥饿诱导的细胞死亡中起着至关重要的作用，这表明ACSL4和CEBPA可以作为有价值的预后指标和在PA-TACE治疗HCC的背景下的潜在治疗靶点。
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03222-5#Sec18
背景信息
01
肝癌，特别是肝细胞癌（HCC），是一个重大的全球健康挑战，在以前低风险的西方国家发病率显著上升。这一趋势与代谢性疾病的增加有关，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和糖尿病，这些疾病通常与脂质代谢异常有关。越来越多的证据表明脂质代谢在HCC发病中起着关键作用，某些脂质代谢途径中的关键酶，如CCAAT/增强子结合蛋白α (CEBPA)和CPT1，通过调节脂质合成和氧化参与HCC，这是肿瘤生长和生存所必需的过程。
ACSL4是ACSL家族成员之一，对脂肪酸活化至关重要，在HCC中出现失调，并与HCC患者预后不良相关。之前的研究报道了ACSL4在肿瘤组织中的高表达与索拉非尼治疗的HCC患者预后良好相关，这是由于ACSL4在索拉非尼诱导的铁死亡中起促进作用。尽管ACSL4在脂质合成代谢和促铁死亡中有作用，但在不同情况下，ACSL4在促进HCC和影响患者生存中的作用尚未完全阐明。
经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉栓塞（TAE）通常用于治疗中期HCC患者，几乎一半的HCC患者预计在病程中接受TACE/TAE治疗。在临床上，TACE也被用作预防HCC手术切除后复发的术后辅助治疗，其疗效得到了随机对照试验的支持，但并非所有患者都受益于该策略。
在机制上，TACE通过缺血栓塞引起的缺氧和化疗药物的细胞毒性发挥其治疗作用。然而，缺血诱导的缺氧可以上调缺氧诱导因子（HIF），这是已知的癌症进展的驱动因素。TACE和TAE结果之间的差异表明TACE中化疗药物的潜在冗余，强调需要更深入地了解控制TACE疗效的分子机制。
体外实验表明，ACSL4对肝细胞葡萄糖饥饿存活至关重要
02
TACE治疗可引起缺血和细胞毒性作用，这两种作用均可诱导HCC细胞死亡。缺血包括营养剥夺和缺氧。根据对TACE治疗效果的观察，研究人员研究了ACSL4是否在由此产生的细胞应激下调节细胞存活，特别是缺血和细胞毒性作用。ACSL4低表达（ACSL4-low）的人HepG2、HCC-M、SNU-398细胞系和大鼠N1S1细胞系对葡萄糖和谷氨酰胺双饥饿敏感，而ACSL4高表达（ACSL4-high）的Huh7、Hep3B和PLC/5细胞不受影响。葡萄糖补充挽救了诱导的细胞死亡，强调葡萄糖饥饿是关键的促死亡应激。
ACSL4保护HCC细胞免受葡萄糖饥饿诱导的细胞死亡
研究人员通过一系列实验证实了ACSL4的重要作用。抑制ACSL4酶活性使细胞对葡萄糖饥饿诱导的死亡敏感，而ACSL4敲除和敲除增加了细胞死亡敏感性。相反，ACSL4过表达可使低ACSL4细胞免于葡萄糖饥饿引起的死亡。
与ACSL4对葡萄糖饥饿的保护作用相反，ACSL4在葡萄糖充满条件下对缺氧或与顺铂或阿霉素（TACE中常用的两种化疗药物）联合使用时不影响细胞死亡。此外，ACSL4促进HCC细胞的克隆形成、迁移和侵袭。另外，ACSL4的表达稳定，不受葡萄糖饥饿处理的影响。这些发现共同表明ACSL4在葡萄糖饥饿期间对HCC细胞存活至关重要。
ACSL4促进脂肪酸分解代谢以支持饥饿的HCC细胞
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葡萄糖饥饿导致ACSL4-KO细胞比对照细胞更多的ATP消耗，而过表达ACSL4的细胞保持稳定的ATP水平。据报道，ACSL4是维持化疗耐药三阴性乳腺癌（TNBC）细胞线粒体膜电位（MMP）所必需的。一致地，ACSL4被发现是维持HCC细胞中MMP的必要条件，特别是在葡萄糖饥饿条件下。ACSL4参与脂肪酸活化，对脂质合成代谢和分解代谢都是必需的。在营养充足的条件下，ACSL4-KO细胞比对照组含有更少的脂滴和甘油三酯。令人惊讶的是，葡萄糖饥饿诱导ACSL4-KO细胞中脂滴和甘油三酯的意外积累，而对照细胞中这些水平下降。一致地，ACSL4过表达表现出相反的效果。这些结果表明，在葡萄糖饥饿期间，ACSL4的作用从脂质生物合成转变为脂质分解代谢。
ACSL4诱导脂肪酸活化和β-氧化，促进细胞存活
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甘油三酯分解代谢释放脂肪酸，脂肪酸主要在线粒体和过氧化物酶体中通过β-氧化进一步分解。葡萄糖饥饿后，ACSL4高水平的细胞显示出显著增加的β-羟基丁酸（β-HB）水平，这是ACSL4介导的脂肪酸氧化增强的直接指标。通过补充活化的AA-CoA而不是其前体，ACSL4-low细胞从葡萄糖饥饿诱导的死亡中获救，强调了ACSL4在脂肪酸代谢的关键激活步骤中的特殊作用。与此一致，补充AA-CoA促进了ATP和β-HB的生成。
此外，研究人员通过脂肪酸β-氧化测试了线粒体耗氧量（OCR）。葡萄糖饥饿后，高acsl4的HCC细胞具有更高的ATP-linked OCR和更高的最大OCR。然而，经乙莫克舍预处理后，这些作用减弱或消除。关键的是，虽然花生四烯酸（AA）的补充显著提高了ACSL4高细胞的ATP连接率和最大耗氧量（OCR），但在ACSL4低细胞中没有观察到这些增强，说明代谢效率依赖于ACSL4表达水平。再一次，乙莫克舍预处理消除了这种效果。综上所述，这些结果强调了ACSL4介导的脂肪酸激活和随后的β-氧化对葡萄糖饥饿期间HCC细胞存活的重要性。
结论
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总之，HCC组织中CEBPA和ACSL4的上调与较差的患者生存相关，并预示着对PA-TACE治疗的不良反应。在机制上，ACSL4在HCC细胞中发挥双重作用，在营养丰富的条件下促进脂质积累，并在葡萄糖剥夺时促进脂质分解代谢和能量产生，以支持细胞存活。CEBPA通过上调ACSL4的转录介导CEBPA的促生存作用。因此，ACSL4及其上游调节因子CEBPA可作为HCC TACE治疗的预后指标和潜在治疗靶点。
【参考资料】
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03222-5#Sec18
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