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撰文：中山大学 浅蓝
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
文献表明，那些活到百岁以上的人，往往拥有一种“超级免疫”系统。随着年龄增长，人体的免疫系统功能会逐渐下降，表现为免疫细胞功能的失调和种类比例的变化。保持免疫系统的健康对于延长寿命至关重要。科学家们建议通过健康的生活方式、接种疫苗、避免感染、免疫细胞疗法等手段来帮助免疫系统更好地面对外界挑战。
为什么有些人能活到100岁以上？长寿的秘密是什么？
科学家们一直在试图回答这些问题，而最近的一项新研究揭示了一个令人振奋的答案：那些活到百岁以上的人，往往拥有一种“超级免疫”系统。
换句话说，长寿与一个人是否具备强大且高度适应的免疫系统有着密切关系。
在这项研究中，科学家们分析了百岁老人（平均年龄106岁）和年轻群体（20-89岁）外周血单个核细胞（PBMCs）的基因表达及细胞特征，发现了一些重要的免疫特征。
研究纳入了14 位百岁老人和52名20-89岁的不同人群并将他们分为年轻、中年、老年、长寿四组人群。
研究结果显示，与年轻人相比，百岁老人血液中的免疫细胞类型和比例发生了显著变化。
这些变化不仅体现在免疫系统中T细胞与B细胞比例的显著转变上，还反映了这些老人一生中面对各种环境和病原体所做出的免疫应对。
这些特性表明，百岁老人拥有高度适应和抗压的免疫系统，可以有效应对各种炎症和外界挑战。
长寿与免疫系统的强大适应力息息相关
研究发现，随着年龄增长，人体的免疫系统功能会逐渐下降，表现为免疫细胞功能的失调和种类比例的变化。
老年人免疫衰老的特点是胸腺退化、T 和 B 细胞反应改变、幼稚/记忆T细胞比率改变、血清 IgG 和 IgA 水平升高、慢性低度炎症以及对新微生物抗原（包括疫苗）反应不佳。再者就是对新抗原的反应能力下降、记忆T细胞的积累以及低度炎症。
（图片见参考文献2）
在此项研究中，研究者也发现，相较于年龄界线在20-89之间的三个组，长寿组的骨髓细胞的比例增加，淋巴细胞的比例减少，具体结果如下图所示。
（图片见参考文献1）
这项研究通过图表显示了百岁老人和其他年龄群体免疫细胞组成的显著差异，特别是在髓样细胞与淋巴细胞的比例上，呈现出髓样细胞比例增加、淋巴细胞比例减少的趋势（图2）。
这种“超级免疫”使得他们在面对各种免疫挑战时仍然保持了较高的免疫功能，使得他们的免疫系统中更多的细胞表现出对抗病原体的能力，而不是衰老个体中常见的慢性炎症状态。从而有效地延缓了衰老相关疾病的发生。
百岁老人的“超级免疫”是什么？
这项研究发现，除了在髓样细胞与淋巴细胞的比例上，百岁老人的免疫系统在T、B细胞的转换比例上也有显著不同。
首先，百岁老人T细胞向B细胞的转换比例显著增加。这可能意味着他们的免疫系统在面对病原体时更倾向于通过B细胞的免疫反应来抵御威胁。这种变化可能与百岁老人一生中多次面对感染和环境免疫原有关，他们的免疫系统因此产生了一种长期的适应机制（下图显示了这种变化的具体比例）。
（图片见参考文献1）
此外，通过上图可以看到，百岁老人的免疫细胞组成更趋向于多样化，髓样细胞和淋巴细胞的分布展现出一种平衡适应的状态，表明他们在面对不同病原体时具有更高的灵活性和抵御能力。
研究还发现，百岁老人的免疫细胞中，某些基因的表达与长寿密切相关。例如，STK17A基因的表达水平在百岁老人中显著上升。这个基因与DNA损伤修复有关，而DNA损伤是导致细胞衰老的关键因素之一。
（图片见参考文献3）
STK17A的高表达可能帮助这些长寿者更有效地修复细胞损伤，从而减缓衰老过程。此外，一种名为S100A4的蛋白基因在百岁老人的免疫细胞中也显示出独特的表达模式，这种蛋白与新陈代谢和长寿之间存在一定的关联。
定期回输免疫细胞：实现长寿的科学策略
由上述研究可知，随着年龄增长，人体会出现免疫细胞功能的失调和种类比例的变化。而免疫细胞功能的平衡对人体健康和抗衰至关重要。
例如，《中国医药生物技术》等杂志共同发表的《免疫细胞功能状态量化检测评估与临床应用专家共识》提到，免疫细胞功能状态的动态平衡被打破，会导致各种疾病和亚健康问题。维持免疫细胞功能状态正常水平是免疫系统健康管理和免疫治疗的基本目标。
近年来，通过回输免疫细胞来减少免疫衰老的研究被人们所重视。发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》的一个研究通过五个临床案例探讨了自体扩增激活的NK细胞（aNK）对免疫衰老的影响[4]。
研究人员证实了自体增殖和活化的NK可以减少体外衰老细胞和人体免疫衰老，此外还有助于减少衰老的有害特征，如炎症。通过为期459天的研究发现，为了有效减少免疫衰老，人们可能需要定期进行自体NK细胞输注治疗。
这是首次记录到在两次自体NK细胞输注后，免疫衰老指标的减少持续超过1年。这项研究为利用自体NK细胞来抗衰老提供了新的科学依据。
再比如，国际期刊《Immunity & Ageing》上发表了一篇题为“Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics”的综述[5]，探讨了NK细胞疗法作为一种潜在的革命性方法在长寿治疗中的应用。
图1. 过继性 NK 细胞疗法在长寿治疗中的潜力[5]。
文献表明，过继性 NK 细胞疗法直接靶向并去除衰老细胞，从而减轻衰老相关分泌表型并恢复免疫力。这种干预打破了衰老的恶性循环，最终减轻了衰老相关疾病的负担。
小结
虽然并不是每个人都能自然拥有百岁老人的“超级免疫”，但发表的研究为我们提供了一些有益的启示。首先，保持免疫系统的健康对于延长寿命至关重要。科学家们建议通过健康的生活方式，如均衡饮食、适度运动、减少压力和充足睡眠来支持免疫系统的正常功能。此外，接种疫苗、避免感染、免疫细胞疗法等手段也有助于免疫系统更好地面对外界挑战。
参考文献：
[1]Karagiannis TT, Dowrey TW, Villacorta-Martin C, Montano M, Reed E, Belkina AC, Andersen SL, Perls TT, Monti S, Murphy GJ, Sebastiani P. Multi-modal profiling of peripheral blood cells across the human lifespan reveals distinct immune cell signatures of aging and longevity. EBioMedicine. 2023 Apr;90:104514. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104514IF: 9.7 Q1 . Epub 2023 Mar 31. PMID: 37005201; PMCID: PMC10114155.
链接:https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00079-8/fulltext#
[2] Aiello A, Farzaneh F, Candore G, Caruso C, Davinelli S, Gambino CM, Ligotti ME, Zareian N, Accardi G. Immunosenescence and Its Hallmarks: How to Oppose Aging Strategically? A Review of Potential Options for Therapeutic Intervention. Front Immunol. 2019 Sep 25;10:2247. doi: 10.3389/fimmu.2019.02247. PMID: 31608061; PMCID: PMC6773825.
链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6773825/
[3] Garagnani P, Marquis J, Delledonne M, Pirazzini C, Marasco E, Kwiatkowska KM, Iannuzzi V, Bacalini MG, Valsesia A, Carayol J, Raymond F, Ferrarini A, Xumerle L, Collino S, Mari D, Arosio B, Casati M, Ferri E, Monti D, Nacmias B, Sorbi S, Luiselli D, Pettener D, Castellani G, Sala C, Passarino G, De Rango F, D'Aquila P, Bertamini L, Martinelli N, Girelli D, Olivieri O, Giuliani C, Descombes P, Franceschi C. Whole-genome sequencing analysis of semi-supercentenarians. Elife. 2021 May 4;10:e57849. doi: 10.7554/eLife.57849. PMID: 33941312; PMCID: PMC8096429.
链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8096429/
[4] Chelyapov, N., Nguyen, T. T., & Gonzalez, R. (2022). Autologous NK cells propagated and activated ex vivo decrease senescence markers in human PBMCs. Biochemistry and biophysics reports, 32, 101380.
[5]Deng X, Terunuma H. Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics. Immun Ageing. 2024;21(1):43.
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