1926年8月，当时担任北京学生联合会党团书记、国民党北京特别市党部执委的陈毅根据李大钊的指示，携其亲笔信回老家四川，做军阀杨森的工作，争取他归顺国民政府，支持北伐。至此，陈毅与军旅结缘。
陈毅
如约见到杨森后，杨森介绍他认识了一位川军名将、刚从德国、苏联回来的“第三国际代表”朱玉阶，两人相谈甚欢。过后在当地党的地下组织处再次与朱玉阶相见，才知道他就是朱德同志，也是根据党的指示到杨森处做兵运工作的。
不久，英国军舰炮轰万县县城，制造了“万县惨案”。杨森在朱德、陈毅的鼓动支持下奋起反击，击退英国军舰。期间，朱德、陈毅积极协同当地地下党一起在万县组织召开万人群众反英集会和后援会，有力地配合了杨森部队的作战，这也是朱德、陈毅携手并肩战斗的开始。
争取杨森的工作失败后，1926年10月下旬，刘伯承以“国民党中央党部特派员”身份回重庆开展兵运工作，并根据中共中央意图，与杨闇公、朱德一起成立中共重庆地委军事委员会，研究决定组织发动泸州、顺庆驻军起义。
陈毅与刘伯承在党团联席会上相识。两人交流的非常投机，都认为中国共产党应该有自己独立的军队，甚至计划要在四川建立武装，刘伯承任总指挥，陈毅作政治部主任。两人在川期间虽然见面不是很多，但是却彼此欣赏，心灵互通，建立了深厚的革命友谊。
12月初，泸、顺起义成功，刘伯承担任“国民革命军川军各路总指挥”及国民革命军暂编第十五军军长。陈毅此时被派往合川28军3师担任政治部组织科长，争取这支部队向泸州靠拢。
当时，泸、顺地区革命形势大好。
1927年1月，党中央派朱德到南昌进行兵运工作。朱德利用其与第五方面军总指挥朱培德、第三军军长王均、第九军军长金汉鼎的同学关系，迅速打开局面，组建了实属中共领导的国民革命军第五方面军第三军军官教导团，自任团长。2月23日教导团开学典礼时，蒋介石、邓演达、郭沫若等大佬都亲自出席。朱德的前期努力，为南昌起义做了一定的准备，打下了一定的基础。
四川的革命形势，让蒋介石感觉到了危机，于1927年3月23日秘电四川刘湘出面镇压，随后发生了3.31惨案，泸、顺地区的革命被扑灭。起义失败后，杨闇公同志牺牲，刘伯承、陈毅先后撤往武汉。
7月份，刘伯承辗转西安到达武汉时，中共已经开始策划南昌暴动。刘伯承随即被时任党中央军事部长的周恩来任命为参谋长，一起去南昌筹备起义工作。
陈毅于5月份在四川军中同学的护送下脱险，出川来到武汉，被组织安排到国民政府中央军事政治学校任党委书记，公开身份是准尉文书。
中央军事政治学校的前身是黄埔军校武汉分校。1926 年 10 月，国民政府决定设立黄埔军校武汉分校。10月 15 日至 28 日，国民党在广州召开了中央执行委员及各省区代表联席会议，决定将黄埔军校政治科迁到武昌。与此同时面向全国招收新生，我党在全国组织遴选了一批优秀青年和党团员报考进入学校学习。
同年 12 月，黄埔军校又决定将黄埔五期炮兵、工兵科移来武昌就读。这样，武昌的军校就有了政治、炮兵、工兵三科。1927 年 1 月 19 日，国民党中央与国民政府召开联席会议，决定将军校改名为中央军事政治学校武汉分校。
3 月 22 日，鉴于国民党中央和国民政府已迁至武汉，也为了制衡蒋介石，国民党中央决定将武汉分校正名为中央军事政治学校，取消分校名称，由谭延闿、恽代英、邓演达（以上三人任常委）、徐谦、顾孟余 5 人组成校务委员会。
另外，共产党人徐向前任军校队长，项英、张国焘、李富春任政治教官。邓演达被任命为政治科主任，又组成了以他为首的招考委员会，委员有郭沫若、詹大悲、董必武、包惠僧等。所以，对这所学校，我党介入比较深，学生的革命倾向性很强。
汪精卫策动“七一五”事变后，武汉形势骤变。7 月 18 日，黄埔五期学员被迫毕业离校。在中共党组织的争取下，六期学员整体改编为张发奎第二方面军第四军的教导团。恽代英和几百名先期毕业的学生和部分老师，包括 70 多名女兵，分配或转移到叶挺、贺龙部，参加了南昌起义。
当时迫于严峻的形势，南昌起义之事并未向党内完全公开。周恩来、恽代英、刘伯承、张国涛、徐向前、李富春等离开武汉到南昌筹划起义，郭沫若、陈毅等事前并没有完全知晓。
8月2 日，教导团奉命乘船沿江东征讨蒋，陈毅得到党的指令是见机把部队拉往南昌暴动，具体任务，他也不清楚。
没想到8月4日，船队到九江时部队被第二方面军总指挥张发奎全部缴械。在张发奎的训话中，陈毅才知道了南昌起义。于是，他当晚秘密组织党员开会安排好部队的善后工作，便与肖劲两人赶往南昌。8月7日终于在临川追上了已经撤出南昌的起义军，见到了周恩来和刘伯承，并向他们汇报了教导团的情况。
周恩来对陈毅对部队的部暑非常满意。正是因为陈毅处置得当，保住了我党在教导团的整体力量，并由叶剑英同志后续机智巧妙的运作，使之成为了我党领导广州起义的中坚力量。
周恩来和刘伯承在研究陈毅的工作安排时，刘伯承力荐让陈毅领导一支部队。最后，周恩来决定让陈毅到第25师73团任指导员。这一决定，直接影响了陈毅同志往后的革命发展方向。
南昌起义军在潮汕失败后，陈毅与朱德以顽强的革命意志和坚定的信念，在极度困难的情况下，率余部800人转战湘南，协同地方党组织一起发动湘南暴动，随后率领暴动后的8000多起义军及家属到井冈山与毛泽东会师。陈毅也由此转变成我军一位著名的军事将领，南征北战，九死一生，直至成为共和国元帅。