“一朝被蛇咬十年怕井绳”，这实际上是一种对恐惧记忆的过度泛化。这种不恰当的恐惧记忆泛化，会让个体无法区分安全环境和危险环境，是许多精神障碍的标志，包括创伤后应激障碍（PTSD）和广泛性焦虑障碍等。因此，理解压力或恐惧记忆泛化的神经网络机制是个有待解决的重要问题。
加拿大多伦多病童医院（Hospital for Sick Children）的神经科学家 Sheena Josselyn 和她的研究团队研究了压力是否会破坏“记忆痕迹”的形成，并将重点放在了大脑中一个名为杏仁核的区域，该区域与压力和情绪反应有关。相关研究以“Stress disrupts engram ensembles in lateral amygdala to generalize threat memory in mice”为题发表在 Cell 上。
记忆被打包成一组神经元，称为记忆痕迹，当记忆形成时，这些神经元就会活跃起来。研究人员使用小鼠进行了一个精心设计的三步实验。首先，他们给予成年老鼠应激激素皮质酮，或者束缚 30 分钟，建立急性应激模型，从而提高它们的皮质酮水平。
随后，研究人员播放一个中等音调的声音 30 秒，这是一个中性的事件。休息后再次播放 30 秒的尖锐的口哨声，最后对小鼠足部进行 2 秒的电击，以模拟危机事件。
为了测试小鼠如何储存这些经历的记忆，研究人员把老鼠放在一个新的环境中，播放两种音调，观察它们的反应。有趣的是，没有进行急性应激造模的小鼠在听到尖锐的口哨声后会进入“froze”状态（惊吓后进入呆滞状态），而应激小鼠在听到中等音调和尖锐音调声音后都会“froze”，这证明了它们无法区分中性事件和危险刺激。
图 | 急性应激造模和全身皮质酮（CORT）注射引起的威胁记忆泛化行为
同时，全身皮质酮注射增加了外侧杏仁核（LA）记忆集合的整体大小，促进了危险记忆的强化。研究人员使用了各种技术来可视化啮齿动物的神经活动。他们发现，在记忆形成过程中，没有压力的小鼠对哨子和足部电击的反应形成了较小的痕迹，这些痕迹只有在暴露于哨子时才被重新激活。但压力大的老鼠形成了更大的痕迹，当暴露在两种声音中时，这些痕迹都被重新激活。
图 | 系统皮质酮注射通过增加 LA 记忆集合的大小来诱导危险记忆泛化
进一步的实验揭示了大脑中放大危险记忆痕迹的机制。在正常情况下，杏仁核中的特定神经元通过释放 γ- 氨基丁酸（GABA）来抑制神经元过度活动，以确保危险或者刺激不会导致神经元过度反应。这就像一个会员制俱乐部，只允许个别神经元进入俱乐部。但在压力应激情况下，兴奋性神经元向大脑分泌内源性大麻素，与抑制性神经元上的糖皮质激素受体结合，阻止它们释放 GABA，从而导致大量的神经元进入“专属俱乐部”，产生更大的记忆痕迹。
图 | 全身皮质酮注射通过降低训练过程中 LA PV+ 神经元的活动来诱导威胁记忆泛化
最后,研究团队使用药物逆转了压力对记忆形成的影响，其中一种药物米非司酮被批准用于终止早孕。这些药物或者拮抗糖皮质激素受体，或者阻断内源性大麻素的产生，最终均可以让应激小鼠对危险记忆的反应恢复到正常水平。但由于这些药物存在其他副作用，而且只有在记忆形成时服用才有效，因此还不能用于临床使用。
图 | 恢复 LA 中的内源性大麻素水平可你转皮质酮诱导的恐惧记忆泛化
总的来说，研究团队证明了应激通过激活小白蛋白阳性中间神经元上的逆行内源性大麻素信号，扩大外侧杏仁核的记忆痕迹，从而诱导小鼠的威胁记忆泛化。该研究揭示了 PTSD 或焦虑的又一机制，为后续临床治疗和药物研发提供了新的靶点和方向。
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01216-9
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