1934年8月28日，中央苏区第五次反“围剿”的西线战场，敌军的炮弹不停的向山上红军阵地倾泻，硝烟滚滚。陈毅时任江西军区司令兼西线总指挥，他正在阵地前沿的山头观察敌情。只听“轰”的一声，陈毅被炮弹的气浪推翻在地，旁边的警卫员大喊“司令员负伤了！”。撤离到后方因当时医疗条件有限，只当普通的皮外伤。实际情况是他的右胯骨破碎，有颗碎骨留在体内，导致伤口一直红肿化脓，伤势反复不定。这种情况只有通过X光机才找到病因进行手术，但当时物资匮乏有机器却没有发电机。幸好周恩来了解了情况才得以解决，而这条伤腿一直伴随着陈毅后来的游击岁月。
三年游击战争时期的陈毅
此时红军正值长征前夕，中共中央决定成立中共中央分局，项英任中共中央分局主任、军区司令员兼政委，陈毅任中华苏维埃共和国中央政府办事处主任。坚持在苏区进行游击斗争，掩护中央主力红军长征。陈毅还在医院治伤，他已经清晰认识到今后的斗争形势将十分严峻，红军长征不到两个月中央苏区就基本沦陷，而且还有几十万的大军正在进行“围剿”，誓要把他们消灭。陈毅冷静分析将来的斗争形势，工作方法必须要转变。他向项英提出要敢于承认失败，改变工作方式，要把部队分散穿起便衣打游击。并且说：“我们打麻雀战，麻雀几十群、几百群，你能消灭一群，不能消灭几十群”，不过项英并没有接受这些正确的建议。
到了1935年1月下旬，红军牺牲很大，形势也越发严峻。由于当时项英并没有及时转变战略方针，国民党军已把中央苏区留守部队压缩在贡江东北一片狭小地区。项英连电中央请求指示，但一直未有回音。2月4日又向中央发报对今后的方针是坚持现地，还是全面分散游击请求指示。他哪里知道在千里之外的遵义，正在进行一场中国革命伟大转折的会议。1935年1月15日至17日，召开的遵义会议中纠正了“左”倾教条主义错误，实现了中国共产党历史上伟大的转折。在当时军情紧急情况下举行的遵义会议，不仅要就党的路线及重大问题进行讨论，同时又要摆脱敌人的围攻。2月5日这天，中共中央转战到川滇黔交界的一个叫做“鸡鸣三省”，毛泽东提议成立三人团全权指挥军事。当日中央书记处以“万万火急”复电，要求转变斗争方式进行全面游击战，在这严重关头实现了历史性转变，为坚持游击战争指明了方向。
2月17日中央分局决定将部队成九路，向闽西、闽赣、寻南、三南、湘赣、湘南等方向突围，开展游击战争。但伤员安置又碰到问题，他们不愿离开部队要求上前线保卫苏区。于是陈毅驻着拐杖一一做工作，并且动员当地群众安置伤员。由于他本就是伤员，安置工作一做就通，很顺利的完成。3月9日陈毅、项英和贺昌是最后撤离中央苏区的，他们埋电台烧密码，艰苦的游击战争由此始，而他们与中央失去联络也达三年之久。
陈毅、项英带着300多人的部队出发就遇大雨，天黑路滑还和拦截的敌人遭遇上，队伍几次被打散。3月11日敌军侵占上坪，中央苏区最后一块区域沦陷。突围受阻后，二人清楚突围到福建长汀去是不可能了。陈毅就提议向赣粤边界的信丰油山突围，他在那里工作过三年，当地群众都熟悉陈军长（红二十二军）。油山有一支红军在活动，特委领导并成立了军分区，有群众基础，而且还是三省交界，重山深林，正是开展游击的好地方。项英同意，于是把部队成几个组，陈毅与项英共6人一组，分散向油山突围。他们昼伏夜行，辗转历险。陈毅拖着伤腿，穿着老百姓的衣服化装混过敌人的岗哨。最后终于抵达了油山与当地红军会合，几支部队加上当地的游击队共有1400余人，由此开始了三年艰苦卓绝的赣粤边游击战争。
油山长岭村会议旧址，陈毅与项英中央苏区突围后,确定了游击战争方针
油山是大瘐岭的一座高峰，地处三省交界，海拔一千多米，四周与各山脉相连，不仅山高壑深，而且地势险峻，古人有诗云：“千峰转不尽，十里万重山”。这里还是革命老区，有着坚实的群众基础，将来的革命斗争，就像是鱼在水中一样，是开展游击战争的理想地方。
陈毅和项英突围来到这里后，在南雄县长岭村召开会议，既批判了那些失败的悲观思想又纠正了左倾盲动的错误，并且明确了开展灵活机动的游击战术，为今后的斗争方式。会议结束后按分兵计划，分赴各地区开展游击战争。长岭会议在革命遭受严重挫折的时候，坚定了思想，扭转了人心，并制定了正确的战略战术，为以后艰苦的三年游击战争奠定坚实基础。
国民党当然不可能放过共产党人，到处悬赏捉拿陈毅、项英，进行“清剿”运动，叫嚣三个月消灭共产党游击队。国民党军和保安团加上地主武装人数有五六万之多，是我们的数十倍。他们设下三道严密的封锁线，公路上设堡垒，村中安据点，每个村中又有监视人员。并实行“树砍光，屋烧光，人杀光。”的三光政策，采取经济封锁政策，把群众强迫的集中到据点，严格控制粮油盐的采买，多买就以通匪论，企图困死饿死我们。每村实行残酷的保甲制度，一经发现全家连坐。
而游击队则用灵活多变的战术应对，如选择有利地形打伏击，并且大胆的跳出包围圈到外围作战。打掉敌人的据点，歼灭敌人的军队，等他们回来防守，又在中途设伏。用灵活的作战方式以少胜多，积小胜为大胜。而当地的群众也支援游击队，敌人逼着群众来搜山，他们就把食物丢在山中，唱着山歌通知游击队。后来敌人发现了，就把竹竿打通把粮盐灌进去，神不知鬼不觉的支援了游击队。但即便如此，形势最紧张时，游击队也常常几天没有饭吃。陈毅在诗作中也感叹：“天将午,饥肠响如鼓。粮食封锁已三月,囊中存米清可数。野菜和水煮。”这是当时最真实的写照。
陈毅《游击战争》纪实手稿
陈毅的腿伤从突围时一直没好，稍一感染就红肿化脓，但在当时的情况下，既没有药品，也没有安稳的日子让他治伤。他拖着伤腿行进，最危险的时候，为了隐蔽躲入芦苇丛，敌人就在他的脚边搜索，而伤腿因为浸在水中也再次感染，伤口严重发炎，肿得厉害。为了不影响队伍，他还装成若无其事的样子，只能在宿营时往伤口抹点“万金油”，这是游击队当时最好的药了。有一天，陈毅要到南雄大庚岭下召开紧急会议。到了开会的地方，要来一盆水，支开警卫员，自己将红肿的伤腿绑在树干上，按着腿上的伤口使命地挤脓血。警卫员不见陈毅回来，怕他出事正要出去寻找。就听见不远处树丛中传来“嗨吱，嗨吱”的声音，寻声过去就见陈毅靠在树上挤着伤口，血水顺着伤口一股股往外流下来，疼的汗水把身上的单衣都给湿透了。陈毅见到警卫员笑道：“好吧！来了就别闲着，过来帮我挤挤脓血，伤口反攻了！”挤完脓血，在布带抹上万金油，然后用小竹签将布条一点点塞进伤口，身上不住地打抖。在开会时，伤口疼痛的影响，他时不时的蹙起眉头，但依然谈笑自若地与大家讨论问题。
此后他的伤腿还是经常反复，时不时的发炎化脓。游击区有个小山村叫彭坑，就在油山脚下，只住了一户人家，却是游击队的联络点，女主人叫周三娣。那时候买不到西药，只有草药。周三娣为了给陈毅治腿，狗贴耳用过，蚂蚁穴捣烂给他敷过，后来用辣椒草加盐熬水给他熏洗。每次洗时陈毅痛得冒出一身汗，还鼓励周三娣道：“不怕不怕，你只管洗得去”。洗了几次后，把伤口中的蛆虫都杀死了，脚竟然渐渐痊愈了。陈毅高兴地问用的是什么灵丹妙药，这么厉害，周三娣就指着田边那些草药给他看。其实以当时医疗条件，陈毅的腿伤能够治愈是幸运的，这也证明了共产党游击队与人民群众的鱼水情。
当年对陈毅悬赏
在国民党“清剿”最危险的时候，陈毅被围困在一个岩洞里，长达20多天。多亏有交通员冒着生命危险，晚上送情报、送粮，这才存活下来。但此后几天，交通员不来了。陈毅又渴又饥，饿得实在难受，想出洞找吃的，但洞外却还有上山清剿的国民党军队，他也不能冒然行事。陈毅在没吃没喝的艰辛苦闷的环境中，却不失革命乐观主义精神，在危难之际，仍对革命必胜地充满着信心，写下了气壮山河的绝笔《梅岭三章》。
断头今日意如何？创业艰难百战多。此去泉台招旧部 ，旌旗十万斩阎罗。
南国烽烟正十年，此头须向国门悬。后死诸君多努力，捷报飞来当纸钱。
投身革命即为家，血雨腥风应有涯。取义成仁今日事，人间遍种自由花。
陈毅本已做好牺牲准备，但第二天敌人却没有进山搜索，山里也很平静。这时断了几天联系的交通员来了，原来交通员进山遇到敌人，滚下山时腿部受伤，这几天没法出行。随即又告诉陈毅一个消息，山下的敌人已全部撤走。陈毅也感奇怪，但是解除了危机。下山后从城里搞到一张报纸，才知原委，原来12月12日张学良、杨虎城在西安把蒋介石扣押了。西安事变的爆发，才是“清剿”军队匆匆从游击区撤走的原因，而那些地方武装缩在碉堡里不敢找游击队的麻烦。
外部敌人虽然凶残，但内部的叛徒更可恨，陈毅最惊险的一次经历就是因为叛徒的出卖。1935年2月，中央军区参谋长龚楚率领红二十四师第七十一团共1200多人，向湘南游击区突围。由于在国民党军的“清剿”下损失不小，龚楚由此对革命悲观失望,于行军途中脱离队伍回了老家。不久被广东军阀陈济棠请出山,随即叛变，封为少将“剿共游击司令”。为了体现自己的价值,龚楚向陈济棠告发:“项英、陈毅在南雄、大余一带，我们分手时约定的。”他清楚游击队的特点与联络方式，有办法把陈毅、项英抓到。陈济棠听后大喜,立即给龚楚配备了30多人、装备精良的特务队,要他到北山破坏游击队的指挥中枢。1935年10月，为了不让自己暴露，还在国民党军的配合下，伪装成红军游击队，与粤军余汉谋部假打了一阵，造成声势。如此与北山游击队接触上了，并且还由交通站给陈毅、项英送去一封信。在信中龚楚说，突围队伍在湘南”形势大好“，他想到总部来汇报情况。陈毅对龚楚非常了解，自南昌起义后就是他上级，此人向来骄傲自大,好大喜功。现在自己干出了“成绩”,以他一贯的秉性来看，怎么变了性子谦虚起来,还请项英和陈毅去“加强领导”？陈毅还是有所疑虑，建议还是观察一段时间再说。毕竟八个月不联系，斗争形势又如此复杂,龚楚现在是个怎样的人很难说。
由于几天都没有回音，龚楚心里也发虚。在相处的几天中,北山游击大队对他们这伙人也有所怀疑，因为他们穿得太好，武器又多是德国驳壳枪,而且这批人说的并不是湘南话，却都是粤语。因此龚楚便决定先下手为强,以开会名义，里外布置自己的人马，把北山游击大队召集起来，来个一网打尽。果然到了开会当天发生了事变，北山游击队干部只突围了六七人，其余人大部牺牲。特委机关后方主任何长林则叛变投敌，而这人对陈毅、项英驻地情况比较熟悉，知道大致方向,具体地点在哪并不清楚。已无退路的何长林献上了条毒计,他知道指挥机关的警卫人员常去南雄的大梅坑买米，只要在中途蹲守抓住这些人，就能顺藤摸瓜找到陈毅。
果然这天下午，吴少华等战士在买米的回途中,遇到了埋伏在此的龚楚和何长林。由于是熟人,吴少华也就没有戒备,和侦察班的战士走了过来。这时埋伏在边上的敌人，就突然上前抓捕，其他的游击队员非常机警，甩开敌人后就势滚下了山坡，消失在山林中。但吴少华没法脱身,敌人下了他的枪。何长林忙上前介绍龚楚，说他是中央军区的参谋长,是来找陈毅、项英汇报工作的。然后,解释起刚才冲突的原因，说你们的斗笠上有着“铲共团”的字样,以为是敌人才会实施抓捕，全是误会所致。其实侦察班戴这种斗笠,也是为了路上迷惑敌人所用。这番话,好像是解决了冲突，但吴少华非常机智，早已看出破绽。因为他和何长林比较熟悉,刚才的搭话都已知对方是谁了,绝不会因为斗笠问题发生误会。且从刚才这些人的行动来看，明显早有预谋要抓捕他们。最可疑的地方是,这群人衣服簇新,武器精良，与游击队的装束明显不符。综合以上疑点,吴少华心里明悟，何长林已经叛变了,而龚楚这批人肯定是敌人！但是他现在不得脱身，就决定先将计就计,稳住敌人。
三年游击战争时期的项英
于是决定头前带路，到时随机应变。快接近游击队岗哨时,吴少华对龚楚要求先去报告，因为哨兵见到这么多生人会开枪，引起误会就不好了。龚楚只得派了两个心腹跟着他去，当靠近岗哨时他赶紧示警：“他们都是反革命！”哨兵立刻朝敌人射击,也是向指挥部报警。当时,项英、陈毅听到枪声后,急忙转移到后山隐蔽。敌人也开枪还击，火力凶猛。吴少华与哨兵立即滚下山去,往指挥机关的相反方向跑开,以便把敌人引走。龚楚不知山上的虚实,又怕遭到游击队的包围,只得命令撤退。这次事件非常危险，敌人已摸到指挥部的眼皮底下。陈毅后来回忆也说，“那个警卫员（吴少华）要是叛变就没办法了”，“要是龚楚沉着点，也可以抓到我们”当时的情况真是千钧一发。但只有真正革命者才能沉着冷静，不顾个人安危勇往直前。
经此事件，不但牺牲了六、七十名游击队的领导干部，更为严重的是龚楚、何长林这两个叛徒，对游击队情况非常熟悉，很多地下党组织、交通站、交通线被破坏，特别是北山游击区损失严重，直到1936年后才慢慢恢复起来。
毛泽东有句名言：“革命不是请客吃饭。”三年游击战争时期，国民党对根据地进行“清剿”和严密的经济封锁。虽然环境严酷、生活艰苦，却有着当地的老百姓的支持。他们与共产党游击队，胜利时一起胜利，失败时一起坐监牢、受屠杀，军民紧密的结合在一起。其中有些人感到前途渺茫,对革命产生了动摇。国民党军趁机利用高官厚禄,收买他们,打击红军游击队。但在这种极其险恶的环境里,陈毅作为留守南方根据地的主要领导人,率领游击队的干部、战士,在同敌人周旋的同时,同革命队伍内部的叛徒坚决地斗争,保护了南方革命的火种。