2017 年，全球首个 CAR-T 细胞产品获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，为血液疾病如白血病、淋巴瘤以及其他血液瘤提供了一种全新而有效的治疗方法。目前为止，全世界范围内已经有多款 CAR-T 疗法，可用于治疗多种不同的癌症，但是现有的这些疗法都还只局限于血液系统恶性肿瘤，对于各种实体瘤的治疗，CAR-T 细胞疗法的效果并不理想。
近期，一项由斯坦福大学神经病学教授 Michelle Monje 等人开展的利用 CAR-T 细胞疗法治疗实体肿瘤的研究取得了重大进展。该研究成果发表于国际著名期刊 Nature，研究主要聚焦于以 GD2 为靶点的 CAR-T 细胞疗法治疗H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）患者，并且通过临床试验深入验证了其安全性、可行性及初步疗效，为治疗脑胶质瘤带来了希望。
这种 H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）作为脑胶质瘤的亚型之一，多发于儿童和年轻人，并且常常长在脑内或脊髓中，一旦发病便尤为凶险。不仅侵袭性强，生长迅速，而且中位总体生存期极短，如弥漫性内在桥脑胶质瘤（DIPG）患者的中位总体生存期仅约 11 个月，5 年生存率低于 1%。然而，传统的治疗手段如手术、放疗和化疗，对脑胶质瘤的治疗效果有限。手术难以完全切除肿瘤组织，因为肿瘤细胞往往呈浸润性生长，与周围正常脑组织界限不清；放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时，也会对正常脑组织造成损伤，且容易出现肿瘤复发和耐药等问题，因此迫切需要一种创新的疗法。
在 2018 年，研究团队发现 DIPG 等 DMG 肿瘤细胞会大量产生一种名为 GD2 的表面标记物，这就意味着靶向 GD2 的 CAR-T 细胞能够识别出癌细胞并将其杀死。而在动物模型中，实验显示靶向 GD2 的 CAR-T 细胞的确可以根除 DIPG 肿瘤，基于体外试验的成功，研究人员开展了 CAR-T 细胞治疗 DMG 的首次临床研究，确认制造出靶向 GD2 的自体 CAR-T 细胞的可行性以及疗效，以及确定细胞的安全剂量并监测是否存在副作用。
因此，在这项研究中，研究团队共从 13 名弥漫性中线胶质瘤患者身上采集了他们的T细胞，并成功制造出了 20 份靶向 GD2 的自体 CAR-T 细胞。其中，两名参与者的肿瘤进展非常迅速，以至于在接受 CAR-T 细胞治疗之前他们已经不符合研究资格。
在患者接受静脉注射自体 CAR-T 细胞后，所有参与者都表现出了不同程度的细胞因子释放综合征（细胞因子风暴），如发热和低血压，以及由于肿瘤内炎症引起的暂时性神经系统副作用，但最终均在研究人员的密切监测和护理下得到了安全控制。研究小组测试了两种剂量，并确认较低剂量的 CAR-T 细胞更为安全，导致的细胞因子释放综合征更轻。此外，研究人员还根据参与者的治疗反应调整了输注细胞的方式，从最初注入静脉到后期直接注入脑脊液，可以减少不良反应。
最终，该疗法结果表现良好，在 11 名接受 CAR-T 细胞注射治疗的患者中有 9 人获益，肿瘤体积缩小，神经检查功能改善，其中，四例患者的肿瘤体积减少超过一半，其中一例患者（20 岁的 Drew）甚至达到了完全缓解，即其肿瘤在脑部扫描中完全消失。
研究参与者在确诊后平均存活 20.6 个月，其中两人存活时间超过 30 个月，Drew 在确诊为 DIPG 四年后仍然活着。对所有参与者肿瘤大小的最大减少情况进行分析后发现，响应数据符合正态分布，在反应最好的四名患者中，肿瘤体积分别缩小了 52%、54%、91% 和 100%。这表明 Drew 的良好响应并非偶然，预示着未来更多患者有望获得类似的治疗效果。
随着试验的推进，研究团队计划进一步优化治疗方案，探索更合适的给药途径，如仅脑室内给药，调整淋巴细胞清除化疗的使用策略，以及开展联合治疗策略的研究，如联合使用其他免疫调节药物或靶向药物等，以提高治疗效果并降低毒性反应。相信在未来，随着 GD2-CAR T 疗法的不断优化，将为更多脑胶质肿瘤患者带来生存希望！
参考文献：
1．Michelle Monje et al., Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08171-9
2. Cell therapy fights lethal childhood brain cancer in Stanford Medicine trial. Retrieved Nov. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064265
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