那一年，他仅十九岁。 国破城碎，军阀混战不绝，让他意识到读书难以改变混乱的国家，毅然弃笔从戎，于1924年考入黄埔军校并加入中国共产党。从此扬鞭立马，征战沙场。
在校期间表现和成绩是相当的出色，各项科目都是名列前茅，是学校里很多人的榜样。孙中山当众对全体学员说道：“全校学生都要以卢德铭为楷模。”
1925年，由周总理亲手组建国民革命军第四军独立团，当时独立团的团长是叶挺，而卢德铭就在这个团里当连长。独立团主要在广东发展，他们负责当地的反击地主武装，开展农民运动。1926年，叶挺带领独立团进军湖南，与当地的军阀吴佩孚作斗争。在攻占一个县城的时候，他带领着一支连队去攻打。由于他精通兵法，战机把握得十分好，很快就攻下了县城。战斗结束后叶挺夸赞卢德铭说：“你的头脑非常灵活，在打仗上真的一点都不含糊，我对你十分有信心，你将来必成大器。”在后来的作战中，卢德铭屡出妙计，对敌军造成了很大的威胁。卢德铭也因为自己的战功从连长升到了营长。
国共合作失败后， 周恩来、贺龙等领导了南昌起义，打响了反对国民党反动派的第一枪。当他知道要在南昌举行起义后，立刻率领所领导的警卫团2000官兵去南昌参加起义。可是他在前往南昌的途中，起义部队已经往南转移阵地了，他未赶上南昌起义。
于是，1927年9月9日，他率领警卫团参加由毛泽东领导的湘赣边界秋收起义，后部队改编为工农革命军第一军一师一团，他任工农革命军第一军第一师师长、中共湖南省委前敌委员会委员，并任起义部队总指挥。在攻打长寿街时，腹背受敌，情况危急。为保存革命实力，他反对硬拼，当即组织反击，然后安全撤退，带领一团向浏阳转移。起义部队原计划夺取长沙，后因双方力量悬殊，各起义部队先后遭到挫折。此时，党内出现意见分化，一方面师长余洒渡坚持“取浏阳直攻长沙”的意见，另一方面毛泽东提出改变攻打长沙，转向山岭中进行武装割据的主张。他坚决支持毛泽东的作战计划和主张，支持起义部队上井冈山。会议上经过激烈争论，最后通过了毛泽东的主张。
当部队从芦溪更田村宿营地出发，正面和江西军阀朱培德的部队遭遇，身后有江西第四保安团的尾随追击，战斗异常激烈，当部队行进到山口岩时，负责后卫的第3团遭敌军数路夹击，部队损失严重。为掩护部队前进，他又挺身而出，带领一个连抢占高地敌军，同时指挥被打散的第3团官兵向前卫部队靠拢，战斗中被一颗子弹击中右胸，壮烈牺牲。毛泽东痛惜不已，叹道：“还我卢德铭！给我3个师也不换。”
卢德明牺牲时年仅22岁，但是他短暂的一生是灿烂的、是辉煌的，他和毛主席一起领导了秋收起义，是毛主席第一个军事搭档，只可惜，天妒英才，没能看到新中国的诞生，如果能到1955年授衔时，按照他的资历和地位，应该能评上元帅。毛泽东在他牺牲后赞道：“德铭同志为革命保留了火种，他是一名出色的军事指挥员，他的一生是革命的一生，是战斗的一生。”