美国生殖医学会将复发性流产（recurrent spontaneous abortion, RSA）定义为与同一伴侣发生两次或以上妊娠20周前的自然流产，发生率约1%。目前，RSA主要归因于几个因素，包括染色体异常，子宫结构异常，荷尔蒙失衡，病毒感染，慢性疾病，年龄，环境因素，和免疫异常。
然而，在约50%的病例中，确切原因不明。尽管RSA病因不同，但免疫功能是一个关键因素。免疫系统异常可能导致母体将胚胎视为外来物质发起攻击，导致流产，这种情况被称为“自身免疫性流产”。本系列文章阐明了RSA相关的免疫微环境、潜在免疫机制以及在该领域的前瞻性应用。
1.免疫反应相关的自我存储
1.1.母体血液和子宫内膜基质细胞
母体血液或子宫内膜基质细胞分泌细胞因子，破坏免疫反应，可能导致RSA或不孕。细胞间粘附分子-1在子宫内膜基质细胞中显著表达，同时可以介导它们与淋巴细胞的相互作用。血红素加氧酶是血红素降解中的限速酶，可产生游离铁、胆绿素和一氧化碳。血红素加氧酶-1主要通过降低促炎细胞因子的局部浓度来介导抗炎作用。在RSA患者中，血浆中的α间胰蛋白抑制剂重链4与KLKB1形成稳定结合，通过STAT和MAPK通路诱导促炎细胞因子表达，在细胞侵袭和巨噬细胞浸润中发挥关键作用。
1.2.滋养层
绒毛外滋养层细胞（extravillous trophoblasts, EVTs）是胎盘的重要组成部分，负责运输氧气和营养物质、清除胎儿代谢废物和二氧化碳，并调节母体免疫反应以保护胎儿免受母体免疫系统的攻击。EVTs功能受损或微观免疫环境紊乱可能导致RSA。
滋养层细胞侵袭能力受损会导致流产。在RSA患者中，EVTs中EP4（前列腺素E2受体4）表达减少，抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡，影响EVTs对母体蜕膜的侵袭。RSA患者绒毛中的NOD1和NOD2表达增加（核苷酸结合寡聚结构域1和2），激活p38MAPK通路，抑制MMP9活性，最终减弱滋养层细胞的侵袭性。RSA患者滋养层细胞自噬明显减少，抑制父系表达基因10的表达，损害滋养层细胞的侵袭能力。同时，抑制滋养层细胞自噬可增强蜕膜NK（dNK）细胞的细胞毒性。在RSA患者中，EVTs的B7-H3水平降低，阻碍滋养层细胞的迁移和侵袭，促进dNK细胞分泌IL-8和IP-10。lncRNAs在滋养层细胞功能中起着至关重要的作用。例如，lnc-SLC4A1-1在滋养层细胞中高表达，通过NF-κB促进CXCL8表达，诱导TNF-α和IL-1β释放，加剧滋养层细胞炎症反应，影响其功能并可能导致RSA。RSA患者外周血单核细胞分泌的IFN-γ增加，滋养层细胞凋亡显著增加，激活辅助性T细胞。此外，BAFF（B细胞活化因子）在正常妊娠早期的滋养层细胞和蜕膜中显著表达，但在RSA患者中表达减少。
尽管导致滋养层细胞侵袭能力受损的确切因素，及其会导致RSA的受损程度尚不清楚，但EVTs功能受损或其微免疫环境的干扰可能严重影响妊娠结局。
1.3.父系因素
人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）是一组高度多态性的蛋白质，对免疫系统区分自身和外来物质至关重要。HLA系统分别由体细胞和免疫细胞表面的I类和II类抗原组成。某些HLA类型可能会引起异常免疫反应，导致胚胎排斥，这被称为免疫型RSA。研究表明，母亲免疫系统可能会将父系HLA识别为外来抗原，产生抗父系HLA抗体。这些抗体能激活母体dNK细胞的杀伤性免疫球蛋白样受体（一种识别HLA的受体）。
在RSA男性精液的刺激下，女性单核细胞的HLA-DR表达增加，而T细胞的CD25和IL-10或精子表面抗原的表达降低，从而增加母体的抗精子抗体水平。此外，母体子宫NK（uNK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞产生高水平的促炎细胞因子，抑制抗炎因子表达，导致RSA。精子DNA全外显子组测序揭示了早期胚胎发育异常或妊娠失败的群体中的突变，这些突变影响中心体的完整性和纺锤体/微管的稳定性。它们可能携带影响胚胎着床、微管和中心体完整性或与滋养层发育、细胞周期调节和RSA相关的基因表达的突变。通过评估精子基因组，可以识别与RSA相关的特定谱系突变。
1.4.甲状腺疾病
甲状腺疾病是一个明确的RSA自身免疫机制。RSA患者中甲状腺自身免疫的患病率较高，抗核抗体、甲状腺微粒体抗体、甲状腺球蛋白抗体和抗父系抗体水平显著升高。
甲状腺自身抗体的存在反映了免疫系统的广泛激活。Th1细胞分泌的IFN-γ和其他细胞因子，这些因子与炎症和细胞介导的免疫反应有关，并可能驱动甲状腺自身免疫反应，增加流产风险。此外，甲状腺功能减退症与女性不孕症有关，可能是由于甲状腺激素轻度缺乏或甲状腺适应妊娠需求的能力下降。甲状腺自身抗体还可引发慢性淋巴细胞性甲状腺炎，破坏甲状腺功能。甲状腺激素水平对胚胎质量至关重要，四碘酪氨酸治疗可以改善亚临床甲状腺功能减退症女性的胚胎质量。总之，甲状腺功能减退症和甲状腺自身抗体的存在会对受精率和胚胎质量产生负面影响。此外，甲状腺功能减退症还可能影响男性的生殖能力，包括精子活力和DNA损伤。
参考文献
Guan D, Sun W, Gao M, Chen Z, Ma X. Immunologic insights in recurrent spontaneous abortion: Molecular mechanisms and therapeutic interventions. Biomed Pharmacother. 2024 Aug;177:117082. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117082. Epub 2024 Jul 6. PMID: 38972152.