撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
热量限制，是指在充分保证生物体营养成分（如必需氨基酸、维生素和各种微量元素）的情况下限制生物体每天只摄入少量、有限的能量，是目前在多种模式动物中验证过的最有效的改善健康状况和延长寿命的方法之一。
之前的许多研究应在线虫、果蝇和小鼠中证实了热量限制可以减缓衰老的生物过程并延长健康寿命。更重要的是，近期的一项随机对照试验显示，热量限制可以减缓健康成年人的衰老，为期2年的减少25%能量摄入的热量限制饮食，将健康成年人的衰老速度减缓了2%-3%，这对应着10%-15%的死亡风险降低【1】。
虽然热量已被广泛的研究证明可以改善健康、延长寿命，但其中的原理仍然是个谜，尤其是在保护大脑方面。
2024年1月，巴克衰老研究所的研究人员在Nature子刊Nature Communications上发表了题为：OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction 的研究论文。
该研究揭示了热量限制饮食延缓衰老和减少神经退行性疾病进展的具体机制，发现了一个名为OXR1的基因发挥了关键作用，它对于饮食限制所带来的寿命延长和大脑保护至关重要。这项在果蝇和人类细胞中进行的研究还确定了OXR1是减缓衰老和年龄相关神经退行性疾病的潜在治疗靶点。
该团队之前的研究已经提出了一些热量限制饮食提高寿命和健康寿命的机制，但不同个体和组织对减少热量摄入的反应存在很大差异。这表明还有未被发现的机制在发挥作用。而这项研究的目的就是尝试理解为什么不同的人对热量限制饮食有不同的反应。
在这项研究中，研究团队对大约200个具有不同遗传背景的果蝇品系进行了全面评估。这些果蝇被喂食两种不同的饮食，一种是正常饮食，另一种是只有正常营养10%的热量限制饮食。研究团队从中发现了五个基因，它们具有特定的变异，在热量限制饮食模式下显著影响寿命，其中两个在人类中有对应基因。
接下来，研究团队选择了一个基因进行深入研究，该基因在果蝇中名为mtd，在人类和小鼠中名为OXR1，该基因负责保护细胞免受氧化损伤，但其功能机制尚不清楚。在人类中，OXR1基因的缺失会导致严重的神经缺陷和过早死亡。而在小鼠中，提高OXR1基因表达则可以改善渐冻症（ALS）模型的生存率。
为了弄清楚这个在神经元中活跃的基因是如何影响整体寿命的，研究团队进行了一系列深入研究。他们发现，在成年果蝇中敲低mtd基因，会抑制热量限制饮食带来的寿命延长效果。
该研究还发现，mtd/OXR1表达水平会随年龄增长而下降，并与调节蛋白质和脂质运输的逆向转运复合体（Retrome）相互作用。mtd/OXR1的缺失使Retrome不稳定，导致蛋白质运输不当和内溶酶体缺陷。过表达Retrome或使用药物促进其稳定，能够挽救mtd缺陷果蝇的寿命和神经退行性疾病，以及OXR1突变患者的成纤维细胞内溶酶体缺陷。对果蝇和人类的多组学分析也表明，mtd/OXR1的降低与衰老和神经系统疾病有关。而mtd/OXR1过表达则挽救了果蝇模型中与年龄相关的视力下降和tau蛋白病。
稳定Retrome可挽救mtd/OXR1缺失带来的神经缺陷
论文通讯作者Pankaj Kapahi表示，这项工作表明，参与细胞蛋白质再利用的逆转录酶途径在营养有限时对保护神经元发挥关键作用，mtd/OXR1保留了逆转录酶的功能，对于神经元功能、健康的大脑衰老和热量限制饮食所带来寿命延长是必要的。
论文共同通讯作者Lisa Ellerby表示，这项研究发现了一种神经元特异性反应，介导了热量限制饮食的神经保护作用。OXR1基因是保护大脑免受衰老和神经疾病影响的重要大脑弹性因子，间歇性禁食或热量限制饮食等策略，限制营养物质的摄入量，可能会增强OXR1基因表达水平，从而促进其发挥保护作用。
论文第一作者Kenneth Wilson博士表示，当人们限制食物摄入量时，他们通常认为这可能会影响他们的消化道或脂肪堆积，但不一定知道这也会对大脑产生影响。这项研究证明，热量限制饮食会影响一个对大脑很重要的基因——OXR1。
总的来说，这项研究表明，mtd/OXR1在保持逆向转运复合体（Retrome）功能方法发挥关键且保守的作用，对大脑健康和长寿至关重要，揭示了热量限制是延缓大脑衰老和延长寿命的机制。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-022-00357-y