1927年8月在中共中央紧急会议上，毛泽东提出“政权是由枪杆子中取得的”，即以革命武装夺取政权的思想，并被选为中央政治局候补委员。会后，到湖南、江西边界领导秋收起义。1927年10月上旬，毛泽东率领的秋收起义部队从浏阳文家市出发，沿着湘赣小道向湖南酃县挺进。10月4日在宁冈古城会议上，毛泽东决定在茅坪建立留守处，安排伤病员，同时也与袁文才见了面。接着毛泽东率起义部队上井冈山，发动土地革命，创立第一个农村革命根据地
1927年8月1日，中国共产党发动南昌起义。一个月后，起义军在广东省大埔县三河坝兵分两路：周恩来、贺龙、叶挺等率主力部队6500余人，转战潮汕地区；朱德率领2500余人留在三河坝阻击敌人。战打了三天三夜的，面对国民党反动派疯狂地反扑，部队伤亡很大，朱德等不得不撤出三河坝，去寻找主力。但是，走不多远，朱德就得到消息，起义军的主力在潮汕地区遭遇失败，被打散了。
此时此刻，官兵们茫然无措，大多数人感觉很失望，提出要散伙。但朱德坚决反对散伙，并提出部队北上，到湘南开辟根据地的建议。同志们尊重朱德同志，就听从了他的话，跟着他一路行走，一路和国民党军、土匪等各种敌人作战。
虽然在福建与江西边界石经岭附近的隘口，打了一个胜仗，但又不知道到哪儿去落脚，快到冬天了，官兵们仍然穿着夏天时的单衣草鞋，挨冻受饿，缺医少粮，既无给养，又无援兵，军心仍然不振，伤亡和中途离队的官兵时有发生。截止10月21日，部队师以上军事领导，只剩下朱德一人，政工干部全走光，团级军事干部，只剩下74团参谋长王尔琢，政工干部只剩下73团党代表陈毅。如果没有朱德，南昌起义的火种从此就会消失。
在这生死存亡的关键时刻，朱德在天心圩召开了干部会议。他严肃地说：“大家知道，大革命失败了，我们的起义军也失败了。但我们还是要革命的！同志们，要革命的跟我走，不革命的可以回家！我不勉强！现在我们的革命好比1905年俄国的革命，黑暗是暂时的。俄国革命在1917年成功了，中国革命也会成功的。只要保存实力，革命就有希望，请同志们相信我！”
官兵们静静地听着，“革命是靠自觉，强扭的瓜不甜。不过，我还是希望大家不要走。我是不走的。就是剩下我一个人，一条枪，我也要革命到底！”
朱德的话，充满强烈的信念与激情，火焰般传递给了在场的官兵，他们感受到了信仰的力量。
陈毅、王尔琢也上台讲了话，表示愿意留下来，追随朱军长留在队伍里。
紧接着，朱德对留下来的官兵，进行思想整编、组织整编、作风整训，最后留下来的官兵，约有800人。部队整编为一个团，朱德任团长，陈毅任团指导员。
朱德就是靠着这点家底，举行了震惊全国的宜章暴动，拉开了湘南起义的序幕。
这时，毛泽东和朱德率领的部队处境都很艰难，面对国民党军队的攻势，他都在寻求立足、生存、发展的问题。一天，毛泽东请来了何长工，让何长工联络南昌起义部队。何长工费心周折，终于见到了朱德，把毛泽东率领秋收起义部队到达井冈山地区的情况和毛泽东派他来寻觅南昌起义部队的经过作了详细汇报。朱德听后十分高兴地说：“我们从南昌撤出来，跑了几个月，都没找到一个落脚的地方，我们很想去找毛泽东同志。前不久，我在江西信丰见到赣南特委派来的同志，才打听到你们的下落，并派毛泽覃到井冈山找毛泽东同志和他的部队。”
1928年4月中旬，毛泽东和朱德在湖南酃县(今炎陵县)第一次会面。他们就两军会师、部队整编和根据地建设等问题初步交换了意见，从政治上统一了军心。正是这次会面，两支革命武装力量确立了建立井冈山革命根据地的伟大决策。为了做好两军会师的准备工作，毛泽东先期返回宁冈，召开了团营以上干部和袁文才、王佐以及宁冈县委负责同志联席会议，通报了同朱德会见与两军合并成立工农革命军第四军的有关情况。同时，部署动员群众为迎接朱德部队做好宿营安排，部署做好会师大会的准备工作。与此同时，朱德也在沔渡对部队进行了动员，强调两军正式合编后要严格遵守纪律，搞好团结和军民关系。然后，按预定时间于4月下旬向宁冈集中。秋收起义的部队和南昌起义的部队会师，成立工农革命军（不久改称红军）第四军，毛泽东任党代表、前敌委员会书记，朱德任军长。以毛泽东为主要代表的中国共产党人，从中国的实际出发，在国民党政权统治比较薄弱的农村发展武装斗争，开创了以农村包围城市、最后夺取城市和全国政权的道路。他在《中国的红色政权为什么能够存在？》、《星星之火，可以燎原》等著作中对这个问题从理论上作了阐述。从此，两位伟人开始了在中国革命与建设史上长达半个世纪的亲密合作，谱写了一曲无产阶级革命友谊的壮丽赞歌。
1973年12月21日，毛泽东在他的住所会见了参加中央军委会议的人员，朱德参加了会议。毛泽东见到许久未见面的老战友时，正要站起来迎接，还没等他起身，朱德就已来到他的面前。两位巨人又见面了，又像井冈山会师时那样，两双手紧紧地握在了一起。
毛泽东示意让朱德紧挨着自己坐下。这时，毛泽东满怀深情地向朱德说道：“红司令，红司令你可好吗？”朱德兴奋地回答：“主席，我很好。”
毛泽东点燃一支雪茄烟，继续对朱德说：“过去国民党要‘杀朱拔毛’。现在，有人说你是黑司令，我不高兴。我说是红司令、红司令。”他重复着。看着朱德慈祥的面容，又说：“没有朱，哪有毛，‘朱毛’，‘朱毛’，朱在先嘛。如果司令都黑了，我这个当政委的还红得了吗？”
这次朱毛会谈的气氛十分融洽。可是，谁也未曾想到，这竟然成了朱德和毛泽东的最后一次见面。
1976年7月6日，朱德因病逝世。这一天，华国锋来到毛泽东的住处，向他报告了朱德逝世的消息。
毛泽东也刚刚从病危中抢救过来的，他静卧在病床上，听完华国锋的报告，用哀痛而微弱的声音问道：“朱老总得的什么病，怎么这么快就……”
毛泽东嘱咐华国锋一定要妥善料理朱德的后事。
1976年9月9日，毛主席也因病逝世。
两位伟人在相隔不到三个月的时间，相继离世。他们半个世纪为中国的解放事业和建设，相互信赖，精诚团结，亲密合作，配合默契，发挥了不可替代的作用，建立了卓越的功勋。。
毛泽东对他赞誉有加：“度量如大海，意志坚如钢”。在朱德60岁生日时，毛泽东对朱德的题词是：“人民的光荣”。
朱德在读了1976年元旦发表的毛主席词二首后，也写诗，高度赞扬毛泽东“无产者必胜，领袖砥柱坚。几度危难急，赖之转为安。”