公元前二二六年（秦始皇二十一年），秦始皇一心想要灭楚国，问大将李信：“我们攻打楚国需要多少部队就可以？”李信说：“预计二十万人足够。”嬴政又问王翦：“你的意见呢？”王翦说：“至少六十万兵马才能攻下楚国。”秦始皇大笑说：“老将军已经上年纪了，胆子也越来越小了。”于是，嬴政下令让李信和蒙恬分别担任大军统帅和副统帅，率领大军二十万进军楚国。王翦也由于嬴政没有采纳自己的意见而郁郁寡欢，称病辞职回老家静养去了。
秦国大军浩浩荡荡地进入楚国，蒙恬率领一路人马进攻寝城（安徽省临泉县），李信率领一路人马进攻平舆（河南省平舆县），本次进攻十分顺利，大破楚军。第一战大胜后，李信自信心膨胀，率军进攻鄢陵（河南省鄢陵县），再次大破楚军。于是准备西进跟蒙恬大军在城父（安徽省亳州市东南）会师。但是，此时的楚军一直尾随其后，导致李信大军三天三夜不能休息，疲惫不堪，楚军全力反击，大破李信大军，斩杀七位高级将领，本次战役导致李信溃败回国。
嬴政虽然很生气，但是也无可奈何，当初自己做的决定，只能自己承受战果。现在也只能灰溜溜去找王翦了，嬴政到了王翦老家频阳（陕西省富平县），对王翦致歉说：“我没有采用将军的建议，李信果然失败而归，给秦国带来了羞辱，我现在很后悔当初的决定，现在我想请您出兵来换回秦国的荣耀。”王翦虽然身在老家，但心里一直惦记秦国的事，所以说：“大王一定要用我，非六十万人不行。”嬴政说：“一切都听你的安排。”王翦在出兵前屡次问嬴政要求赏赐金银财物，甚至出兵后到了武关（陕西省商南县东南），又派出使节，向嬴政请求赏赐。朋友们都说：“你这样贪婪的行为，会不会太过分？”王翦意味深长地说：“不会的，嬴政猜忌心强，从来不信任别人，如今我带领全国的部队，我现在大量请求赏赐，只不过为了表示眷恋子孙财产，用来保护自己。否则，他可能对我产生怀疑啊！”
公元前二二四年（秦始皇二十三年），秦国大将王翦率领军队进攻楚国，夺取了陈丘（河南省周口市淮阳区）以南土地。大军抵达平舆（河南省平舆县）后，楚国动用全国兵力迎击。王翦下令固守营寨，楚军屡次进攻，王翦壁垒不出。王翦督促改善伙食，跟战士们共同进餐。楚军无法作战，也向东撤退，王翦看到机会来了，率大军追击，猛烈进攻，楚军立马崩溃，秦军追到蕲县（安徽省宿州市南）南，斩杀楚军大军统帅项燕（西楚霸王项羽的祖父）。
公元前二二三年（秦始皇二十四年），秦国大将王翦、蒙武，生擒楚国国君芈负刍，攻破楚国国都寿春，楚国正式灭亡。
笔者说：秦始皇是一位非常有能力的国君，嬴政一直想要统一华夏，通过自己的辛酸努力最终完成了他的使命。嬴政做事果敢、求贤若渴、雄才大略，但是同样具备残暴、多疑的特点，但是他懂得知错能改的道理，正因为这些性格特点，使得嬴政能够完成统一华夏的大业。在进攻楚国前，由于秦国打仗多胜少败，所以导致嬴政过于自信做出错误的决定，任命李信为大将去进攻楚国，结果铩羽而归。但嬴政知错能改，立刻任命王翦为大军统帅二次进攻楚国。其实楚国一直就是比较强大的军事国家，而且楚国后期虽然内政混乱，但是卓越的军事将领还是有的，只不过后来碰到了战国四大战神之一的王翦。
王翦此人统兵作战注重稳中求胜，到了战场先保证自己不输，稳扎稳打，深刻懂得在保证自己力量消耗最小的提前下进攻对手。这也和王翦的性格有关，通过王翦后期的表现（不居功自傲，懂得用求赏赐来保护自己的家族），王翦深知兔死狗烹、鸟尽弓藏的道理，这也是王翦深的秦王的信任，得以善终的原因。