早在汉代，张骞凿空西域，霍去病打通河西，汉武帝置河西四郡：武威、张掖、酒泉、敦煌，再往西也就是西域三十六国，从此之后。西域从政治、经济、文化的不断与中原王朝进行交融，这实际上就是著名的陆上丝绸之路，而后两汉，魏晋南北朝时，中原虽然战乱不休，但依旧与西域保持联系。
到了隋朝统一之后，中原王朝再度经营西域。隋炀帝曾亲自西巡河西，召集西域各国使臣，并于次年在伊吾（今新疆哈密）设立郡县，加强对西域的统治和联系。隋唐朝所说的“西域”，基本上是指敦煌、玉门关、阳关一直到波斯，涵盖南至克什米尔的广大地区。
唐初之际，西域诸国林立，活跃于此的少数民族有羌、突厥、吐蕃、吐谷浑、回鹘、铁勒、葛逻禄等部族，这些部族里有依附大唐的，有阳奉阴违的，甚至还有对大唐刀兵相向的。其中最不服大唐的就是高昌国，他们经常截留从西域前往中原的使者和商人，最后都劫掠到了李世民头上。
在这种情况下，李世民下诏要求麴文泰进京觐见。麴文泰自然不去，他还写信给李世民：“您是天上的老鹰，我就是蒿草间的公鸡，您是堂上的猫，我就是穴中的鼠。咱们各得其所，你别来管我。”李世民这下有借口了，在大唐贞观十四年，他以麴文泰“不轨”为由，命侯君集为交河道行军大总管，契苾何力为葱山道副大总管，征伐高昌。侯君集历时一年灭掉高昌。
唐灭高昌后，李世民将其高昌划为西州，并在此设立了唐朝第一个驻守西域的行政机构——安西都护府，管理军政要务。唐朝在西域实行与中原相同的州县制外，还实行羁縻州制度。羁縻府州与都护府并存，用于安置归降的少数民族部落，不改其当地旧俗，通过册封酋长“以夷治夷”，由其首领进行管理，可谓恩威并施。最后。唐朝所设羁縻府州已远至葱岭以西，波斯以东及印度河以北。
贞观二十二年，大唐在击败了西突厥与焉耆之后，将安西都护府的治所由西州移至龟兹（新疆），并设立龟兹、疏勒、焉耆、于阗四镇，史称“安西四镇”。其中，龟兹位于西域中心的十字路口，成为唐朝在西域最大的屯田基地，作为安西都护府的治所管理西域达百年之久。边军驻守在丝绸之路要道，默默地保卫着大唐的西北边疆。
可惜的是，这一局面维持的时间并不长，因为就在高宗李治上位之后，吐蕃开始崛起，由于吐蕃不断蚕食其北方的吐谷浑，并将触手伸向西域，李治在警告无效的情形下，只能兵戎相向。于是大唐立即兵分两路讨伐吐蕃。一路由薛仁贵为主将，出兵青藏高原，直逼吐蕃都城逻娑（拉萨）；另一路由突厥主将阿史那忠为主将，目的是在收复失地，安抚受吐蕃威胁的西域各部。
高宗咸亨元年，薛仁贵率领的主力部队由于指挥失误导致大非川兵败，几乎全军覆没，最后薛仁贵不得不退兵。吐蕃借机大举反攻，直陷西域十八州，占据了安西四镇，蕃强唐弱，唐军被迫转入守势，西域岌岌可危。
等到武则天登基后，有人向武则天提议收复安西四镇，可有人就表示反对，就在大家谈论的时候，吐蕃陷入内乱，吐蕃国主禄东赞突然薨世，由于没有留下接班人，于是诸子争权，陷入内战。武则天一见，觉得机会来了，于是果断发兵，于长寿元年进军西域，再战吐蕃。此战，武威军大总管王孝杰等率领军队在西域大破吐蕃，收复了龟兹、于阗等安西四镇，并留下3万唐军驻守。之后，武则天将天山北麓的金山都护府改置为北庭都护府，治所在庭州。至此以后，安西与北庭南北相望，犹如屹立于西北绝域的旗帜。唐朝对西域的经营，也证明大唐国力的强盛。
天宝六年，出身高句丽的唐朝名将高仙芝，率唐军攻打曾受吐蕃控制的小勃律（迫使其国王归降，这样一来，大唐打通了唐朝前往吐火罗的道路，但由于高仙芝西进的过程中，行事过于残暴，杀戮过重，迫使中亚各国抱团取暖，抵御唐军，他们联合大食与唐军在怛罗斯（今哈萨克斯坦）展开大战。
怛罗斯之战中，高仙芝带兵数万孤军深入700里，与大食联军相持数日，但由于唐军中的葛罗禄部众临阵倒戈，高仙芝军阵脚大乱，最终还是败于大食联军。史家认为，高仙芝“七万众尽没”，大败而归。但两年之后，新任安西节度使封常清继续向西攻略，兵锋直指大勃律，史载：“大破之，受降而还”。此后唐军再也没有西进。
在安史之乱爆发之后，西域彻底失控并最终脱离了大唐的控制，因为大量边兵内调，给了吐蕃可趁之机。安史之乱的数年间，吐蕃先后占据河西、陇右数十州，安西、北庭两个都护府虽然还在，但已经是大唐的飞地了。而后北庭与安西先后吐蕃占据，自安史之乱后，西域与中原多次失联，朝廷已经基本放弃了对西域的控制，从贞观十四年唐太宗灭高昌开始，到安西都护府陷落结束，唐朝对西域的控制了一百五十多年。
吐蕃帝国疆域最大时控制整个西域，东面和唐朝以陇山为界，南面据说到达印度的恒河流域。在吐蕃末期，由于抗击大食失败引发了内部激烈的抗争。末代赞普朗达玛把失败原因归咎于佛教的仁弱教义和僧侣过多，因此而削弱了吐蕃的财力和军事实力，之后借此进行改革，开启了著名的灭佛运动，从而也激化了内部的教派矛盾，最终导致了吐蕃内部的分裂。
在宋朝建立之后，其地方政权世代均由大宋封官任职。唃厮啰部统治地区，隶属于北宋全国二十六路中的秦凤路。等到西域彻底，完全纳入华夏版图已经是清朝了。
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