索凡替尼临床合理用药中国多学科专家共识编审小组. 索凡替尼临床合理用药中国多学科专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 930-939. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240524-00216.
摘 要
神经内分泌肿瘤是一组起源于神经内分泌系统的异质性肿瘤，可发生于身体的任何部位，以肺以及胃肠胰神经内分泌肿瘤较为常见。近年来，全球神经内分泌肿瘤的发病率相较于其他类型肿瘤上升趋势更为显著，尤其是在近40年间（1973—2018年）神经内分泌肿瘤的发病率明显升高。神经内分泌肿瘤的药物治疗手段包括生长抑素类似物药物、抗血管生成靶向药物、核素治疗和化疗等。索凡替尼是靶向血管内皮生长因子受体1～3、成纤维细胞生长因子受体1和集落刺激因子1受体的口服酪氨酸激酶受体抑制剂。基于索凡替尼治疗非胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的2项研究结果，2020年和2021年索凡替尼获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺和胰腺来源的神经内分泌瘤，目前针对索凡替尼治疗其他瘤种的探索性研究正在进行。在索凡替尼治疗期间，常见的不良反应包括高血压、蛋白尿、出血、肝脏实验室检查异常以及腹泻。为了临床上更加合理、有效使用索凡替尼，国内相关领域的多学科专家根据索凡替尼上市前后的临床实践，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，经过共同讨论和反复修改，最终形成《索凡替尼临床合理用药中国多学科专家共识（2024版）》，以供临床医师参考。
【关键词】神经内分泌肿瘤；索凡替尼；不良反应
索凡替尼是靶向血管内皮生长因子受体1～3（vascular endothelial growth factor receptor 1～3, VEGFR1～3）、成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor-1, FGFR1）和集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor-1 receptor, CSF-1R）的小分子抗血管生成药物。SANET-ep和SANET-p 2项随机对照Ⅲ期研究证实索凡替尼显著改善非胰腺来源神经内分泌瘤和胰腺来源神经内分泌瘤患者的无进展生存时间（progression-free survival, PFS）。基于此2项研究结果，索凡替尼先后获批适用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺和胰腺来源的神经内分泌瘤。随着中国专家对于索凡替尼临床应用及不良反应处理经验的不断积累，规范化处理索凡替尼不良反应已经成为目前临床实践中的关注点之一。
一
共识形成方法
1.共识形成方法：邀请我国神经内分泌肿瘤领域多学科专家学者（肿瘤内科、消化内科、胰腺外科、介入科等）参与。针对目前临床资料不足或争议较大的索凡替尼不良反应问题采用本专家共识推荐的方法进行管理。基于现有循证医学证据，结合我国临床实践，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，针对目前获批上市的索凡替尼治疗导致的不良反应发生率、发生机制、剂量调整以及防治措施进行多次讨论、反复修改，最终形成《索凡替尼临床合理用药中国多学科专家共识（2024版）》，以供临床医师参考。
2.文献检索：将根据索凡替尼在国内外已公开发表的文献证据（截至2023年5月31日）作为文献检索参考依据。
二
索凡替尼的抗肿瘤作用机制
索凡替尼通过抑制VEGFR1～3、FGFR1和CSF-1R激酶活性发挥抗肿瘤作用。各部位原发神经内分泌瘤大量表达血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），靶向VEGFR1～3可抑制肿瘤的生长。而成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）通路则可通过抗VEGF/VEGFR反馈性激活或增强其他促进肿瘤生长的信号传导通路，靶向FGFR1可减缓由该信号通路引起的原发和继发性耐药。索凡替尼还有另一个独特之处，其可抑制CSF-1R，通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，限制肿瘤细胞的免疫逃逸。索凡替尼靶向作用于上述FGF和CSF-1R信号传导通路，通过多种机制协同作用达到抗肿瘤增殖效果。索凡替尼常见不良反应的发生与其作用的靶点有关。肿瘤需要通过新生血管来维持其生长，而肿瘤的血管化需要微环境中多种细胞及细胞因子的参与，细胞因子作用于肿瘤细胞的同时对正常细胞也会产生影响，因此作用于这些靶点的药物在发挥疗效的同时也会带来一些不良反应。
三
索凡替尼重要不良反应和防治措施
SANET-ep和SANET-p2项随机对照Ⅲ期研究的安全性数据分析中，索凡替尼组和安慰剂组分别有258例（98.1%）和128例（96.2%）患者报告了治疗期间出现的不良事件（treatment emergent adverse events, TEAE），其中256例（97.3%）和125例（94.0%）患者报告的TEAE与研究药物相关。在索凡替尼用于治疗局部晚期或转移性神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms, NEN）患者的真实世界研究中，胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNEN）患者中31例（86.1%）和胰腺外神经内分泌肿瘤（extrapancreatic neuroendocrine neoplasms, epNEN）患者中73例（83.9%）发生不良事件。由于索凡替尼起始剂量300 mg治疗后蛋白尿、高血压和出血等不良反应的发生较为常见，因此本文中我们按疾病系统分类介绍索凡替尼的重点不良反应发生机制、剂量调整及防治措施。
（一）肾脏及泌尿系统疾病
蛋白尿是指尿液中出现过高的蛋白质排泄量。正常成人的尿蛋白排泄量应低于150 mg/d或60 mg/（m2·d），当蛋白质含量超过300 mg/d时，即认为出现蛋白尿。在尿常规检查中尿蛋白或蛋白尿定性检测结果显示有“+”提示尿蛋白阳性。
1.发生率和发生机制：SANET-ep和SANET-p研究中，索凡替尼组1～2级蛋白尿的发生率分别为49%和55%，安慰剂组分别为49%和46%；索凡替尼组≥3级蛋白尿的发生率分别为19%和10%，安慰剂组分别为0和2%。在索凡替尼用于治疗局部晚期或转移性NEN患者的真实世界研究中，pNEN患者蛋白尿的发生率为22.2%，无≥3级蛋白尿的发生；epNEN患者蛋白尿的发生率为37.9%，≥3级蛋白尿的发生率为2.3%。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）导致蛋白尿的具体机制尚不明确，可能与以下机制相关：（1）抑制VEGF、FGF通路可破坏肾小球内皮细胞和上皮细胞，使肾小球滤过膜通透性升高，肾小球滤过率增加，导致肾小球滤液中蛋白质增加，超过肾小管重吸收的能力；（2）肾小管上皮细胞的蛋白水解酶活性下降，也可导致肾小管重吸收下降，引起蛋白尿的发生。
2.剂量调整：蛋白尿不良事件发生的等级分为5级［参照常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0进行分级］。（1）1级：蛋白尿1+；24 h尿蛋白≥正常上限值～＜1.0 g；（2）2级：蛋白尿2+和3+；24 h尿蛋白1.0～＜3.5 g；（3）3级：24 h尿蛋白≥3.5 g，蛋白尿4+。
当检测出现蛋白尿且24 h尿蛋白定量检测≥2.0 g，可考虑暂停索凡替尼和/或减量；严重者出现肾病综合征时应考虑终止治疗。患者24 h尿蛋白定量检测≥2.0 g：（1）第1次出现：暂停用药；4周内恢复至≤1级的需降低1个剂量水平到250 mg；（2）第2次出现：暂停用药；4周内恢复至≤1级的需降低1个剂量水平到200 mg；（3）第3次出现：暂停用药；4周内恢复至≤1级的需降低1个剂量水平到200 mg，服用3周停药1周；或根据医师判断考虑永久停药。根据索凡替尼说明书起始剂量为300 mg，降低1个剂量水平一般指日剂量降低50 mg。
3.防治措施：用药期间，患者需定期检查尿常规，必要时行24 h尿蛋白定量检查。若尿蛋白≥2+，需收集24 h尿液，行尿蛋白定量分析。在每个治疗周期还需监测肾功能（尿素氮及肌酐）。对于≥2级的蛋白尿，建议积极治疗，必要时请肾内科医师会诊。轻度肾功能不全患者无需调整索凡替尼起始剂量，应密切监测尿蛋白和肾功能；中重度肾功能不全患者慎用索凡替尼，病情严重者应考虑终止治疗。使用索凡替尼前需先确认是否存在原发性和继发性肾病，例如糖尿病肾病、肾小球肾炎、IgA 肾病和间质性肾病等，必要时行肾脏穿刺。对于间质性肾炎引起的蛋白尿，可以考虑使用糖皮质激素治疗；对于高血压引起的蛋白尿，可以考虑使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降血压药物治疗。部分抗血管生成药物引起的蛋白尿，也可以考虑使用ACEI类药物联合达格列净。由于索凡替尼是经过肝脏细胞色素P450酶代谢，钙离子通道阻滞剂的使用可能会降低血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物的疗效，因此不建议使用钙离子通道阻滞剂。在日常生活中，宜食清淡易消化食物如新鲜蔬菜和适量水果，适量饮水，注意低糖、低脂饮食，忌海鲜、牛羊肉、辛辣刺激等食物和酒；禁用肾毒性的药物；水肿患者限盐饮食。
（二）血管及淋巴管类疾病
1.高血压
血压正常范围为收缩压＜140 mmHg且舒张压＜90 mmHg，当用药期间监测到收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg时，判断为高血压。
（1）发生率和发生机制：在SANET-ep和SANET-p研究中，索凡替尼组1～2级高血压的发生率分别为28%和27%，安慰剂组发生率分别为13%和12%；索凡替尼组≥3级高血压的发生率分别为36%和37%，安慰剂组分别为13%和7%。在索凡替尼用于治疗局部晚期或转移性NEN患者的真实世界研究中，pNEN患者高血压的发生率为16.7%，≥3级高血压的发生率为2.8%；epNEN患者高血压发生率为34.5%，≥3级高血压的发生率为16.1%。抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确，推测可能存在以下机制：①抑制VEGF后，导致活性氧的氧化应激、内皮细胞死亡增多导致毛细血管数量下降等多种变化，从而引起血管收缩，阻力增加；②抑制VEGF后，尿钠排泄减少使肾功能受损，淋巴管生成减少使淋巴功能受损，最终导致水钠潴留，继而引发血压升高；③晚期肿瘤患者因为心理、精神压力增加，可以导致交感神经活性亢进、血浆儿茶酚胺浓度增高及小动脉收缩等，也是引发高血压的不良因素。
（2）剂量调整：高血压不良事件发生等级参照CTCAE 5.0进行分级分为5级。① 1级：收缩压为120～139 mmHg或舒张压为80～89 mmHg；② 2级：收缩压为140～159 mmHg或舒张压为90～99 mmHg，相比基线血压水平发现变化需要医学干预，反复或持续（≥24 h）症状性收缩压升高＞20 mmHg或＞140/90 mmHg，需要给予单药治疗；③3级：收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg，需要医学干预，需要多种药物治疗或更强化的治疗；④ 4级：危及生命（如恶性高血压、暂时或永久性神经缺陷及高血压危象），需要紧急干预；⑤ 5级：死亡。
索凡替尼治疗时发生高血压，可以参考以下方案进行调整。① 1级高血压：无。② 2级高血压：治疗目标使血压控制在140/90 mmHg之内；若患者在基线时已接受降压治疗，则增加降压给药剂量或调整治疗方法；若患者在基线时未接受降压治疗，则需给予单药治疗；降压药物的使用或调整剂量，请参照抗高血压药物治疗指南，必要时请心内科医师会诊。③ 3级高血压：与2级高血压治疗目标一致，控制血压在140/90 mmHg之内。若启动降压治疗或调整现有降压治疗后，血压仍超160/100 mmHg并持续3 d以上的，则暂停索凡替尼治疗；若28 d内恢复至1级或基线水平，则降低1个剂量水平；开始降压治疗/或增加现有降压药物剂量/或增加其他降压治疗；降压药物的使用或调整剂量，请参照抗高血压药物治疗指南，必要时请心内科医师协助。④ 4级高血压：终止治疗，需要紧急医学干预。
（3）防治措施：若患者既往有高血压史并正在接受降压药物治疗，则索凡替尼治疗中需酌情增加降压药的给药剂量或调整降压治疗方案控制血压。若患者既往无高血压疾病，未接受降压药物治疗，出现高血压则给予单药降压治疗。降压药物的使用或调整，参照抗高血压药物的治疗指南，必要时请心内科医师会诊。
根据抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应、发生机制及处理方法，用药期间应密切监测血压，停药后仍应规律监测血压。在索凡替尼用药前和用药期间，需将患者血压控制至理想水平（＜140/90 mmHg）；治疗期间需常规监测血压，有临床症状时可增加血压监测频率。对于索凡替尼单药治疗的患者，常规降压治疗通常可以良好的控制高血压。3级高血压经过积极降压处理或剂量调整后，基本能恢复至1级或用药前水平。此外需提醒患者在索凡替尼治疗期间适当调整生活方式（如低钠饮食、运动和少饮酒）。对于经索凡替尼剂量暂停或减量后血压仍控制不佳者，请在专科医师指导下进行降压治疗，避免高血压危象的发生。若患者发生危及生命或使用降压药后血压仍长期控制不佳时，需停止索凡替尼治疗。
2.出血
出血包括血尿、消化道出血、口腔齿龈出血、鼻衄、咯血、皮下出血等。
（1）发生率和发生机制：出血主要表现为血尿、消化道出血等，多为1～2级，常在服药后4周出现。在SANET-ep和SANET-p研究中，索凡替尼组1～2级血尿的发生率分别为16%和12%，安慰剂组均为7%；索凡替尼组≥3级血尿的发生率分别为0和1%，安慰剂组均为0。SANET-ep和SANET-p研究中，索凡替尼组1～2级消化道出血以及≥3级消化道出血的发生率分别为2%和1%，安慰剂组均为0。在索凡替尼用于治疗局部晚期或转移性NEN患者的真实世界研究中，pNEN患者出血的发生率为5.6%，≥3级出血的发生率为2.8%；epNEN患者中出血的发生率为6.9%，≥3级出血的发生率为1.1%。抗血管生成药物引起出血的机制尚不明确。VEGF对正常血管内皮细胞有维持稳定的作用，抑制VEGF/VEGFR通路后，内皮细胞的更新能力降低和血管脆性增高、内皮细胞的非生理性凋亡以及血管内皮下层基质沉积减少等因素导致出血。
（2）不良反应分级及剂量调整：出血不良事件发生的等级参照WHO标准进行分级，分为5级。① 1级：轻度症状，无需治疗；② 2级：中度症状，需要干预治疗；③ 3级：需要输血治疗，需要有创干预治疗或者住院治疗；④ 4级：危及生命，需紧急治疗；⑤ 5级：死亡。
对于2级出血应暂停索凡替尼，经积极止血后恢复者，可以考虑降低1个剂量水平继续使用；一旦患者出现需要紧急医学干预或≥3级的出血，应立即停用索凡替尼并及时就医。对严重活动性出血患者应禁用索凡替尼。出现不同级别出血参考以下方案进行索凡替尼剂量调整。① 1级：无；② 2级：暂停用药；28 d内能恢复至≤1级，降低1个剂量水平；同时给予支持性治疗；③ 3级：终止治疗，同时需要紧急医学干预。
（3）防治措施：患者应关注用药后的出血症状和体征，包括体表出血点、淤血、口腔牙龈等部位出血以及咯血等，将出血情况及变化及时报告医师。临床医师用药时应密切关注患者出血风险，定期监测患者的血常规和凝血指标，尤其对在治疗期间需服用升血小板、抗凝、抗血栓及其他可能增加出血风险药物的患者，增加凝血指标的监测频率。
少量鼻衄及痰中带血的患者可暂不处理，也可鼻腔内涂抹或口服三七粉、云南白药等，无需停用索凡替尼。如出现消化道出血、脑出血等，应请专科医师会诊。若出现2级出血事件，应中断索凡替尼治疗。如果在28 d内恢复至≤1级，则应降低1个剂量治疗。如果评估出血事件为重度（CTCAE等级≥3级）或严重不良事件，应立即停止索凡替尼治疗。对严重活动性出血患者禁用索凡替尼。
对消化道出血患者，如果评估出血事件为重度（CTCAE5.0等级≥3级）或严重不良事件，应立即中断索凡替尼治疗，并进行适当治疗措施来控制出血（如输血、放射学、内窥镜检查或根据检查结果进行选择性手术干预）。当患者的病情不能耐受创伤性操作或手术时，应给予患者最佳支持性护理。
（三）消化系统疾病
肝功能异常是指当肝脏受到某些致病因素的损害时，引起肝脏形态结构的破坏和肝功能的代谢异常。如果损害比较严重而且广泛（一次或长期反复损害），引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称为肝功能异常。天门冬氨酸转移酶（aspartate transferase, AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）升高和高胆红素血症是TKI治疗常见的不良反应。
1.发生率和发生机制：肝脏实验室检查异常主要表现为血胆红素升高，ALT与AST升高，多为1～2级，常在服药后3周出现。SANET-ep研究中，索凡替尼组1～2级血清ALT、AST、胆红素升高的发生率分别为21%、33%、36%，安慰剂组分别为28%、22%、18%；SANET-p研究中索凡替尼组1～2级血清ALT、AST、胆红素升高的发生率分别15%、22%、35%，安慰剂组分别为17%、31%、19%。SANET-ep研究中索凡替尼组≥3级血清ALT、AST、胆红素升高发生率分别为3%、4%和2%，SANET-p研究中均为2%。在索凡替尼用于治疗局部晚期或转移性NEN患者的真实世界研究中，pNEN患者中ALT、AST升高的发生率分别为11.1%、8.3%，≥3级ALT、AST升高的发生率分别为5.6%和2.8%；epNEN患者中ALT、AST升高的发生率分别为18.4%和10.3%，≥3级ALT、AST升高的发生率均为2.3%。索凡替尼引起血胆红素升高的机制尚不明确，根据既往数据报道可能与肝脏的细胞色素P（CYP）酶参与药物代谢相关。小分子抗血管药物经过肝脏P450酶代谢后产生活性中间体损伤肝，造成肝细胞损伤和坏死。在确认药物导致的肝损伤之前，需要排除可能来自其他原因引起的肝损伤，且需注意鉴别肝转移与原发性肝胆疾病。临床前体外试验表明，索凡替尼主要通过CYP450酶 CYP3A4/5代谢，对CYP450酶未见明显的诱导及可逆抑制作用，但对CYP3A4/5有较强的时间依赖性抑制作用。在使用索凡替尼时，不推荐合并使用强效和中效CYP3A抑制剂，应考虑其他替代药物。如果必须合并使用强效和中效CYP3A抑制剂，应酌情减少剂量；索凡替尼可与CYP3A弱抑制剂合并使用，无需调整剂量。索凡替尼与强效和中效CYP3A诱导剂联合给药可能显著降低索凡替尼的浓度，应避免与强效和中效CYP3A诱导剂合用。
2.剂量调整：索凡替尼引起的肝功能异常，需要结合患者生化检查中ASL/ALT和胆红素水平的变化情况进行剂量调整。具体剂量调整方案可参照表1。
3.防治措施：用药前需排除已知临床重大肝病史，包括活动性病毒性或其他类型肝炎、当前酒精滥用或肝硬化。索凡替尼开始治疗的前2个月建议每2周监测肝功能，之后每月或根据临床需要监测肝功能。当患者在用药期间出现转氨酶升高或胆红素升高或其他肝损伤的临床表现时，应及时暂停、减量或停用索凡替尼，积极给予保肝处理并提高肝功能监测频率至每周1次或2次，直至转氨酶和/或胆红素恢复到≤1级或用药前水平。目前索凡替尼尚无在肝功能不全患者的临床数据，轻度（Child-Pugh分级A）及中度（Child-Pugh分级B）肝功能不全患者无需调整索凡替尼剂量。尚无索凡替尼用于重度肝功能不全患者的安全性和有效性数据，因此不推荐重度肝功能不全患者使用索凡替尼。
四
索凡替尼其他不良反应和防治措施
除上述索凡替尼的不良反应需要重点进行规范化临床管理外，其他不良反应包括腹泻、腹痛、疲乏、外周水肿、头痛、关节痛/背痛以及其他常见化验指标异常等，虽然上述≥3级的不良反应发生率相对较低，但仍需持续关注。
动脉血栓/静脉血栓、可逆性后部脑病综合征和伤口愈合延迟等不良反应的发生较为罕见。需严密关注有动静脉血栓高风险因素（包括老龄、长期卧床、高血压、糖尿病、心肌缺血及梗死、脑缺血及梗死等）的患者，一旦检查发现动静脉血栓或出现动/静脉血栓或卒中症状需立即停用索凡替尼并即刻就医。对于疑似可逆性后部脑病综合征的患者，应停用索凡替尼，对其他医学症状积极采取支持性医疗措施。抗血管生成类药品可能抑制或妨碍伤口愈合，临床研究中观察到单例伤口愈合延迟的病例报告，建议对于围手术期的患者需考虑暂停使用索凡替尼。在重大手术或创伤后，须经临床医师根据判断手术伤口或创面愈合情况判断是否可恢复使用索凡替尼治疗。
（一）发生率和剂量调整
索凡替尼其他不良反应发生率（表2）根据SANET-ep和SANET-p研究进行汇总。具体相关剂量调整可以参考CTCAE 5.0版以及索凡替尼胶囊说明书。
（二）防治措施
1.腹泻：腹泻的疾病特征为便次增加（排便次数明显超过平时习惯或＞3次/d）和/或稀便或水样便。TKI所致腹泻一般无黏液、脓血等，大便性质改变主要是粪质稀薄，腹泻常发生于清晨或餐后，多数患者伴有腹痛、肠鸣，排便后疼痛减轻，或伴有排便急迫感、肛门不适、失禁等症状。腹泻是索凡替尼临床使用常见的不良反应，用药期间应嘱患者注意保暖，尤其是腹部保暖，禁食生冷油腻食品，避免摄入可导泻的饮食或服用胃肠动力药和大便软化剂，增加纤维素摄入和应用微生态药物（如双歧杆菌三联活菌散）、蒙脱石散、易蒙停等，使用易蒙停治疗腹泻前需排除感染性腹泻的可能。如果腹泻症状仍无显著改善，应积极查找腹泻原因，排除神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NET）功能性腹泻可能。腹泻严重者可停用索凡替尼，密切监测患者的状况，症状缓解后可减量使用。如果判断腹泻主要由肿瘤分泌的激素引起，可予以短效醋酸奥曲肽对症处理，若控制不佳，可考虑使用长效生长抑素类似物，进行短期对症处理。
2.腹痛：腹痛主要表现为全腹部不适，包括上腹痛、胃肠痛、下腹痛。腹痛的病因较为复杂，需结合临床表现和检查结果，根据不同情况进行对应治疗。索凡替尼剂量调整或停药是重要的临床处理措施。若患者为肿瘤压迫或侵犯神经造成的腹痛（包括内脏痛以及神经病理性疼痛等），需要使用镇痛药物治疗。轻度疼痛选择非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAIDs）或对乙酰氨基酚联合辅助药物；中度疼痛选择弱阿片类药物联合辅助药物；重度疼痛选择强阿片类药物联合辅助药物。若患者的腹痛并非由于癌性疼痛造成，则需要通过进一步的检查（内镜检查、影像学检查等）确定腹痛的病因并对症处理。突发的上腹部剧烈疼痛、呈持续性刀割样、烧灼样痛，并扩散到全腹是消化道穿孔的常见症状，患者若出现上述症状，应立即停用索凡替尼并即刻就医。
3.疲乏（乏力）：TKI引起的疲劳/乏力可能与内分泌功能紊乱有关，如肾上腺功能不全、甲状腺功能减退、性腺功能不全等，还可能与贫血及矿物质代谢紊乱或肿瘤疾病本身的消耗状态有关。肿瘤相关疲劳并不能通过充足的睡眠或休息来缓解，包括全身虚弱、注意力不集中、从事日常活动的积极性或兴趣下降以及情绪低落，需查找疲劳/乏力相关原因，及时给予相应治疗干预，改善乏力相关症状。多食水果、调整饮食以及通过适量运动，使人的精神状态以及内脏器官功能恢复稳定状态。学会适度减压，保证健康良好的心境。通过踮脚尖、梳头、伸懒腰等方法促进血液循环，缓解疲劳。
4.外周水肿：外周水肿包括面部水肿、眼部及眼周水肿、全身性水肿、局部水肿、皮肤水肿等。消除引起水肿的原因，少盐饮食，保持水、电解质平衡，提高血浆蛋白水平。随时注意抬高患肢，躺卧时应用枕将手臂垫高至肩水平。肿胀的皮肤易受损伤和感染，教导患者注意保护皮肤，进行家务劳动时需戴手套。对淋巴道阻塞引起的淋巴水肿，白天可用弹力绷带包扎或套以特制的压力袖套（如手亦肿胀，需戴压力手套），夜间取下袖套进行按摩（或用电按摩器），以促进淋巴回流。中医护理，如现代中药人参皂苷Rh2，减轻和缓解水肿症状的发生。
5.头痛：头痛可能表现为锐痛、跳动性疼痛或钝痛。鉴别导致中枢神经系统症状的原因，监测血压、临床症状（头痛表现，是否有呕吐症状等）、影像学检测等加以区分。若是由血压升高引起的中枢神经症状，可以进行分级管理。1级或2级可耐受的头痛一般无需剂量调整，建议患者饮食清淡，多食水果蔬菜、优质蛋白、含钙元素及钾元素的食物，保持心情放松愉悦，同时监测血压，若血压升高，可服用降压药控制；2级不可耐受的头痛，应保证环境安静舒适，避免声、光刺激，在控制血压的同时进行相应的对症治疗。非药物治疗包括穴位按摩、热敷头部等。若症状持续不缓解，可酌情给予非甾体抗炎止痛药，该类药物没有成瘾性，是头痛最常使用的止痛药；3级头痛患者需保持卧床休息，及时停药，积极控制血压，直到症状缓解或消失，再恢复用药时需适当降剂量。若是因颅内压增高引起的中枢神经症状，应及时停药，对症处理以及药物治疗进行干预，直到患者症状缓解或消失，再恢复用药时需要适当降低剂量。
6.关节痛：关节痛包括关节部位明显不适感，可为钝痛、刺痛、灼痛等；强度从轻微到严重不等，可急性发作或慢性发作。在处理药物相关的关节痛前，必须排除骨关节炎、原发性肌肉疾病、纤维肌痛和风湿性疾病等。关节痛的症状通常是短暂的，并且可以通过药物进行预防和处理。对症治疗包括药物治疗，NSAIDs和选择性环氧合酶-2抑制剂是目前临床证据较充分、处方量最大的镇痛药物；阿片类药主要适用于使用NSAIDs类等药物疗效较差的中、重度慢性疼痛，但不应作为一线用药使用。其他如理疗、针灸、康复锻炼、冷热敷、按摩、心理干预等辅助方法可减轻疼痛。但对于严重性关节痛，应及时前往医院，寻求医师帮助。
7.高尿酸血症（血尿酸升高）：如果患者在用药过程中出现血尿酸升高，建议根据2019版《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》，结合患者具体血尿酸值、痛风史、并发症等情况，依照标准流程进行积极对症处理，包括药物降尿酸、食疗、改善生活习惯等。
8.血小板计数减少：索凡替尼治疗期间应定期监测血生化、血常规。根据血小板减少程度进行分级管理。当治疗过程中血小板减少时，防治措施可参考原发病相关血小板减少症和肿瘤治疗所致血小板减少症进行处理。若发生出血，在积极处理原发病和/或诱因情况下，可考虑给予血小板输注、重组人血小板生成素和/或促血小板生成素受体激动剂。加强患者风险意识管理，告知患者血小板减少的风险及可能出现的症状；血小板减少时避免过度用力、外伤等；监测血小板，关注皮肤瘀斑、皮肤黏膜出血、牙龈出血、消化道、泌尿道出血等症状；促使患者对血小板减少症保持警觉。
五
索凡替尼用药其他指导建议
索凡替尼推荐剂量和服用方法参考说明书如下：每次300 mg，每日1次，连续服药（每4周为1个治疗周期）。索凡替尼可随低脂餐（500千卡，约20%脂肪）同服或空腹口服，需整粒吞服。建议每日同一时段服药，如果服药后患者呕吐，无需补服；漏服剂量，不应在次日加服，应按常规服用下一次处方剂量。
索凡替尼可为无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的胰腺和非胰腺来源的NET患者带来显著获益，且具有良好可控的安全性，常见的不良反应为高血压与蛋白尿，多为轻中度，经剂量调整和/或对症处理后能够缓解。索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期NETs和神经内分泌癌的Ⅱ期研究提示，索凡替尼250 mg剂量联合程序性死亡受体1治疗安全有效，可作为神经内分泌肿瘤联合治疗中索凡替尼的推荐剂量参考。
目前尚不清楚过量服用索凡替尼可能产生的危害。临床研究中，个别患者发生了单次的药物过量，无重要的安全性发现。索凡替尼用药过量没有特定的解毒药。如疑似药物过量，应立即停用索凡替尼，对患者进行密切观察，必要时采取最佳支持治疗。结合索凡替尼治疗其他瘤种的研究经验进一步表明，对于不同人群，索凡替尼的适合剂量可能不同。关于药物相互作用参考索凡替尼胶囊说明书如下：（1）CYP3A抑制剂对索凡替尼的影响：在使用索凡替尼时，不推荐合并使用强效和中效CYP3A抑制剂，应考虑其他替代药物。如果必须合并使用强效和中效CYP3A抑制剂，应酌情减少剂量；索凡替尼可与CYP3A弱抑制剂合并使用，无需调整剂量。（2）CYP3A诱导剂对索凡替尼的影响：索凡替尼与强效和中效CYP3A诱导剂联合给药可能显著降低索凡替尼的浓度，应避免与强效和中效CYP3A诱导剂合用。（3）抑酸药物对索凡替尼的影响：同时给予多剂量质子泵抑制剂雷贝拉唑与单剂量300 mg索凡替尼，相对于单独给予单剂量300 mg索凡替尼，索凡替尼的药峰浓度增加了约19%，AUC0~∞增加了约15%。（4）索凡替尼对CYP3A底物和转运蛋白底物的影响：索凡替尼与CYP3A底物联合给药可能会显著增加CYP3A底物的浓度，患者应避免合并使用敏感的或窄治疗窗的CYP3A底物，如需合用应密切监测不良反应。
总之，索凡替尼的用药指导原则应遵循表3剂量调整的总原则，根据个体患者的安全性和耐受性调整用药，包括暂停用药、降低剂量或永久停用索凡替尼，剂量调整应遵循“先暂停用药-再下调剂量”的原则。
六
不良反应发生与疗效的相关性
SANET-ep与SANET-p 2项Ⅲ期研究的回顾性生物标志物预测疗效研究中，共有242例患者接受了索凡替尼的治疗，其中164例（68%）患者在治疗的前4周至少出现高血压、蛋白尿和出血中的1种不良反应；前4周出现治疗相关不良事件与中位PFS延长有关（分别为11.1和9.2个月；HR=0.67，95% CI：0.47～0.97，P=0.036）。在Cox多因素回归分析中，治疗相关不良事件与较长的PFS显著相关（HR=0.65，95% CI：0.44～0.97，P=0.035），与盲态独立中心审查评估和以4周为分界的观察性分析结果一致。因此，研究提示治疗相关的高血压、蛋白尿和出血可能是预测索凡替尼治疗晚期NET患者较好疗效的潜在生物标志物，但这个结论还需要前瞻性研究来验证。除腹泻外，接受索凡替尼和安慰剂治疗患者的健康相关生活质量相似，索凡替尼总体安全可控。另一项荟萃分析评估了索凡替尼对晚期实体瘤患者的安全性和有效性，结果发现与其他治疗方式相比，索凡替尼发生不良反应的相对风险较低。
七
结语
随着索凡替尼在临床的广泛应用，按照疾病管理应以“患者为中心”，秉持提高疗效和改善生活质量的原则，结合现有文献证据以及中国临床专家的实践经验形成了本共识，目的是通过预防处理、早期干预，降低不良反应的发生率和严重程度，提高肿瘤患者的治疗依从性及生活质量。目前针对索凡替尼治疗其他瘤种的探索性研究正在进行中，未来随着研究数据的不断丰富和发展，本共识也将定期更新完善，使患者最大程度获益。
参考文献略。
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本文编辑 | 殷宝侠
公众号排版、审核 | 苏在明
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索凡替尼临床合理用药的中国多学科专家共识编审小组专家成员名单
组长
徐建明（解放军总医院第五医学中心肿瘤内科）
副组长
沈琳（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科）
依荷芭丽·迟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
谭煌英（中日友好医院中西医结合肿瘤内科）
宋丽杰（郑州大学第一附属医院肿瘤内科）
吴胤瑛（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科）
成员（按姓氏汉语拼音字母排序）
白玉贤（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科）
曹丹（四川大学华西医院肿瘤内科）
陈嘉（江苏省肿瘤医院肿瘤内科）
程月鹃（中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科）
邓艳红（中山大学附属第六医院肿瘤内科）
郝静（山东大学齐鲁医院化疗科）
胡涵光（浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科）
贾茹（解放军总医院第五医学中心肿瘤内科）
金钢（解放军海军军医大学第一附属医院肝胆胰腺外科）
李恩孝（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科）
李佳艺（厦门大学附属第一医院肿瘤内科）
李洁（北京大学肿瘤医院肿瘤内科）
李醒亚（郑州大学第一附属医院肿瘤内科）
李志平（四川大学华西医院肿瘤内科）
蔺蓉（华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科）
刘天舒（复旦大学附属中山医院肿瘤内科）
刘自民（青岛大学附属医院消化内科）
龙江（上海交通大学附属第一人民医院普外科）
楼文晖（复旦大学附属中山医院胰腺外科）
陆明（北京大学肿瘤医院消化内科）
王玮（中山大学附属肿瘤医院胃外科）
王秀问（山东大学齐鲁医院化疗科）
王于（中山大学附属第一医院介入科）
叶斯斯（解放军总医院第五医学中心肿瘤内科）
殷飞（河北医科大学第四医院消化内科）
应杰儿（浙江省肿瘤医院肝胆胰胃内科）
袁响林（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科）
原春辉（北京大学第三医院普通外科）
张涛（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤科）
赵宏（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
朱利明（浙江省肿瘤医院肿瘤内科）
朱铁年（解放军联勤保障部队第九八〇医院肿瘤科）
执笔人
徐建明（解放军总医院第五医学中心肿瘤内科）
沈琳（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科）
依荷芭丽·迟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
谭煌英（中日友好医院中西医结合肿瘤内科）
宋丽杰（郑州大学第一附属医院肿瘤内科）
吴胤瑛（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科）
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来源：中华肿瘤杂志
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