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撰文：中山大学 浅蓝
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
近年来，干细胞外泌体作为一种新兴的治疗手段，在神经退行性疾病的治疗中展现了广阔的前景。根据最新文献，干细胞外泌体具有促进神经元再生、减轻炎症反应和增强血脑屏障功能等作用，正逐步被应用到了神经退行性疾病的临床治疗当中。
在临床案例中，干细胞外泌体治疗阿尔兹海默症，能够提高患者的认知评分，并改善日常生活功能；干细胞外泌体治疗帕金森，患者的症状减轻，生活质量也得以改善；干细胞外泌体治疗中风，消除了患者缺血性病变的颅内出血，且脑损伤体积显著减少，脑肿胀减轻。
在生命的长河中，我们的大脑与身体如同精密的机器，而神经元则是驱动这一切的核心引擎。然而，当这些引擎损伤和死亡，我们的认知与运动能力就会显著下降，生活品质大打折扣。
这就是人们所说的神经退行性疾病。例如，阿尔茨海默病的记忆迷失、帕金森病的颤抖困境、亨廷顿病的舞蹈样动作、肌萎缩侧索硬化症的无力挣扎……这些名字背后，是无数家庭的泪水与无助。
面对这一医学难题，科学家们从未停止探索的脚步。传统治疗手段虽在一定程度上为患者带来了希望，但疗效的局限性与副作用的阴影，始终成为医学的难题。因此，寻找新的治疗手段已成为研究的热点。
近年来，干细胞外泌体作为一种新兴的治疗策略，因其在细胞间通讯、组织修复和再生中的潜力，逐渐在神经退行性疾病的临床治疗中受到重视。
最近， “ Molecular Neurobiology ”杂志发布了一篇名为“Stem Cell-Derived Exosomes: a New Strategy of Neurodegenerative Disease Treatment”的新综述，详细探讨了干细胞外泌体在神经退行性疾病中的应用及其前景[1]，为大家总结了干细胞外泌体在神经退行性疾病的治疗中所发挥的作用机制，以及干细胞外泌体在治疗阿尔兹海默症、帕金森、中风等疾病中的应用进展。
干细胞外泌体治疗神经退行性疾病的作用机制
外泌体是细胞分泌的一种小型膜囊泡，直径通常在30至200纳米之间。如下图所示[1]，它们富含多种生物活性分子，包括蛋白质、脂类、RNA和microRNA，能够在细胞之间传递信息，调节多种生理和病理过程。
图片来自参考文献1
干细胞外泌体近些年来备受关注，不仅因为其能够促进细胞增殖、分化和迁移，其还具有免疫调节和抗炎特性，这使得干细胞外泌体成为治疗神经退行性疾病的理想候选者。
干细胞外泌体治疗神经退行性疾病的机制：
1.促进神经元生长和修复
干细胞外泌体富含多种神经营养因子，例如脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF），这些因子在神经元的生长、存活和功能中起着至关重要的作用。
脑源性神经营养因子能够通过与其受体结合，激活下游的信号传导通路，促进神经元的存活和突触的形成。
此外，外泌体中的miRNA（如miR-21和miR-124）也被发现能够调节神经元的生长和发育。通过调控与神经元生长相关的基因表达，这些miRNA在促进神经再生和修复损伤方面发挥了重要作用。
外泌体还能够刺激神经干细胞的增殖，增强神经元的再生能力，尤其是在神经损伤后。
2.减轻炎症反应
神经退行性疾病通常伴随着慢性炎症反应，炎症细胞的过度活化会导致神经元的损伤。
干细胞外泌体通过调节免疫细胞的功能，抑制炎症因子的释放，从而减轻炎症反应。
例如，外泌体中的特定miRNA可以下调促炎细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），从而降低神经炎症的程度。
此外，干细胞外泌体还能够通过促进抗炎因子的产生，进一步调节免疫反应，帮助维护神经组织的稳定性。
3、增强血脑屏障功能
血脑屏障是保护脑组织的重要屏障，其结构与功能的破坏可能导致神经退行性疾病的发生和发展。
干细胞外泌体能够通过分泌多种生长因子（如VEGF和纤维连接蛋白）来增强血脑屏障的完整性。这些生长因子有助于改善血脑屏障内皮细胞的紧密连接，从而减少有害物质进入脑组织的机会。
同时，外泌体还可以促进微血管的生成，为脑组织提供更充足的营养和氧气，进一步促进神经的修复和再生。
干细胞外泌体治疗神经退行性疾病的临床进展
1、阿尔茨海默病
阿尔茨海默病的特征是β-淀粉样蛋白的沉积和神经元的凋亡。
研究显示，来自干细胞的外泌体能够显著改善阿尔茨海默病动物模型的认知功能。这些外泌体通过降低β-淀粉样蛋白的聚集和促进神经元存活，改善记忆和学习能力。
（图片来自参考文献2）
此外，临床试验初步结果也显示，外泌体治疗能够提高患者的认知评分，并改善日常生活功能。研究者还在探索外泌体的给药方式，包括静脉注射和局部注射，以确定最优治疗途径。
2.帕金森病
帕金森病以多巴胺能神经元的丧失为特征，导致运动障碍。
临床研究表明，注射干细胞来源的外泌体能够改善帕金森病动物模型的运动功能。这些外泌体通过保护多巴胺能神经元、减少凋亡和促进神经再生，显著改善了运动能力。Mya Schiess团队等人招募了20名不同程度的帕金森病的患者以观察MSC外泌体输注的有效性及安全性。
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（图片来自参考文献3）
主要结果如上图所示，研究证明，帕金森病患者在接受外泌体治疗后，症状减轻，生活质量也得以改善改善。此外，研究者还在关注外泌体注射的最佳时机和频率，以最大程度地提升疗效。
3.中风
中风是一种常见的脑血管疾病，主要分为缺血性中风和出血性中风。缺血性中风由脑部血流减少导致神经元损伤，常引发严重的功能障碍和残疾。
干细胞外泌体富含神经营养因子（如BDNF、NGF等），能够促进神经元的存活和再生。通过与神经元表面的受体结合，外泌体可以激活细胞内的信号通路，促进神经元的生长和突触形成，从而改善中风后试验组的神经功能的恢复。Robin L Webb 等人的研究发现，经由干细胞外泌体治疗后的试验组的脑组织受损程度较对照组有明显减轻。
试验组与对照组相比，外泌体治疗消除了缺血性病变的颅内出血，且脑损伤体积显著减少，脑肿胀减轻。
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图片来自文献4
此外，多项动物实验也表明，干细胞外泌体在缺血性中风模型中具有显著的疗效。研究显示，注射来源于间充质干细胞的外泌体后，受试动物的神经功能评分显著提高，神经元存活率和血管生成能力明显增强。
4.其他神经退行性疾病
除了上述疾病，如下图所示，干细胞外泌体在其他神经退行性疾病（如亨廷顿病和多发性硬化症）的研究中也表现出良好的前景。
（图片来自参考文献1）
研究人员正致力于评估外泌体在不同疾病模型中的疗效，以及其潜在的机制，以期为各类神经退行性疾病的治疗提供新的思路。
小结
干细胞外泌体作为一种新兴的治疗手段，在神经退行性疾病的治疗中展现了广阔的前景。通过促进神经元再生、减轻炎症反应和增强血脑屏障功能，外泌体有望成为有效的治疗选择。然而，外泌体的分离和纯化过程需要高度标准化，以确保其质量和有效性。因此未来的研究应致力于优化外泌体生产和应用，并开展更多的人体临床试验，结合每位患者的疾病背景和生理特征，制定个性化的治疗方案，从而推动干细胞外泌体在不同神经退行性疾病中的应用与转化。
参考文献：
[1] Fayazi, N., Sheykhhasan, M., Soleimani Asl, S. et al. Stem Cell-Derived Exosomes: a New Strategy of Neurodegenerative Disease Treatment. Mol Neurobiol 58, 3494–3514 (2021).
链接：https://doi.org/10.1007/s12035-021-02324-x
[2] Reza-Zaldivar EE, Hernández-Sapiéns MA, Gutiérrez-Mercado YK, Sandoval-Ávila S, Gomez-Pinedo U, Márquez-Aguirre AL, Vázquez-Méndez E, Padilla-Camberos E, Canales-Aguirre AA. Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote neurogenesis and cognitive function recovery in a mouse model of Alzheimer's disease. Neural Regen Res. 2019 Sep;14(9):1626-1634. doi: 10.4103/1673-5374.255978. PMID: 31089063; PMCID: PMC6557105.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31089063/
[3] Schiess M, Suescun J, Doursout MF, Adams C, Green C, Saltarrelli JG, Savitz S, Ellmore TM. Allogeneic Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell Safety in Idiopathic Parkinson's Disease. Mov Disord. 2021 Aug;36(8):1825-1834. doi: 10.1002/mds.28582. Epub 2021 Mar 27. PMID: 33772873; PMCID: PMC8451899.
链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8451899/#abstract1
[4]Webb RL, Kaiser EE, Jurgielewicz BJ, Spellicy S, Scoville SL, Thompson TA, Swetenburg RL, Hess DC, West FD, Stice SL. Human Neural Stem Cell Extracellular Vesicles Improve Recovery in a Porcine Model of Ischemic Stroke. Stroke. 2018 May;49(5):1248-1256. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.020353. Epub 2018 Apr 12. PMID: 29650593; PMCID: PMC5916046.
链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5916046/
[5]Moon GJ, Sung JH, Kim DH, Kim EH, Cho YH, Son JP, Cha JM, Bang OY. Application of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles for Stroke: Biodistribution and MicroRNA Study. Transl Stroke Res. 2019 Oct;10(5):509-521. doi: 10.1007/s12975-018-0668-1. Epub 2018 Oct 19. PMID: 30341718.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30341718/
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