糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病患者中最常见的并发症之一，常常导致患者残疾甚至死亡，其治疗具有挑战性。近年来，具有非侵入性特征的DFU治疗方法在DFU管理中取得了显著进展。本文对各种DFU治疗新方法进行总结。
01
伤口敷料
在DFU的治疗中，伤口敷料发挥着至关重要的作用，它们通过作为防止细菌侵入的屏障、吸收伤口渗出物以及提供湿润环境来促进伤口愈合。这些敷料可分为传统敷料、现代敷料、生物活性敷料、含药敷料和生物工程组织（表1）1。
表1 DFU治疗中的敷料类型
传统敷料如纱布、绷带等，价格便宜且容易获得，但需要频繁更换，可能会粘连伤口，无法提供湿润环境；现代敷料如薄膜、泡沫、水凝胶和水胶体等，在渗出液吸收、无痛移除和维持环境方面有一定优势，但也存在各自的局限性；生物活性敷料具有生物相容性、可降解和低免疫原性等优点，但机械强度较低；含药敷料可结合药物发挥作用，但可能会引起皮肤刺激。
02
皮肤移植和组织替代
皮肤移植和组织替代通过重建皮肤缺损来发挥作用。这些治疗方法包括自体移植、异体移植、异种移植和生物工程组织/人工皮肤。
自体移植已有超过一个世纪的应用历史，应用广泛，但来源有限；同种异体移植和异种移植存在免疫排斥和病毒传播风险。其中，分层厚皮移植（STSG）包含表皮和部分真皮，一项荟萃分析显示，STSG 治疗腿部和足背部非感染性顽固性糖尿病溃疡的愈合率为 85.5%，感染率为 4.4%。但这种方法可能会导致感染、二次伤口不愈合和移植排斥等问题，相关研究需进一步完善。生物活性皮肤同种异体移植物（BSA）在多项研究中显示出对 DFU良好的治疗效果，如两项大型队列研究分别对3994例和1556例患者进行研究，结果显示BSA治疗组的伤口愈合率高于标准治疗组1。
由于传统皮肤移植存在缺点，生物工程组织替代物迅速发展，成为皮肤移植的有效替代方案。生物工程组织提供了一个带有活性细胞和生长因子的支架，是DFU治疗的一种有前景的皮肤替代物1。生物工程组织分为无细胞生物工程组织和细胞生物工程组织。无细胞生物工程组织如脱细胞真皮基质（ADM）是通过化学方法去除同种异体或异种组织中的所有表皮和真皮细胞后得到的含有生物活性真皮基质的组织。一项荟萃分析显示，ADM治疗DFU的愈合率显著高于标准治疗组，但这些研究大多集中在非感染性、Wagner1-2级或 Texas1-2级的溃疡1。细胞生物工程组织包括胎盘组织及其制品，例如脱水羊膜和绒毛膜（HACM）在多项研究中显示出较好的治疗效果。此外，还有培养的表皮自体移植等方法，如利用角质形成细胞和成纤维细胞进行的自体移植在糖尿病患者的非愈合性溃疡治疗中可能有助于加快愈合，但也面临一些挑战，如费用高、细胞存活时间短等1。
03
干细胞疗法
干细胞是一类具有自我更新和多向分化能力的未成熟细胞。在DFU治疗领域，间充质干细胞（MSC）是研究最广泛的一类干细胞，MSC具有强大的自我更新和多向分化能力，能够通过分泌多种细胞因子和促进组织再生来调节愈合过程。MSC可以从多个组织中获取，包括骨髓、脂肪组织、脐带血等，分别为骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）、脂肪间充质干细胞（A-MSCs）、脐带血间充质干细胞（UCB-MSCs）等。
MSC通过多种方式调节组织再生，包括转分化为多种皮肤细胞类型、分泌血管生成细胞因子、促进角质形成细胞的增殖和迁移、调节炎症因子和免疫细胞（如巨噬细胞、T 辅助细胞、T 调节细胞）等。不同来源的干细胞在治疗DFU中都有一定的临床证据。例如，BM-MSCs 在一些研究中显示出对DFU治疗的有效性，但也面临一些挑战，如体外培养过程中可能会出现形态、表型和遗传变化，细胞给药途径不确定等；A-MSCs 具有一些优势，如可从脂肪组织中大量获取，无伦理问题等，但也存在分化能力有限等问题。此外，干细胞治疗还面临安全性、植入细胞剂量和给药方法不确定等挑战1。
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血小板和细胞因子疗法
血小板和细胞因子治疗，尤其是富含血小板的血浆（PRP），在DFU治疗中显示出一定潜力。
PRP通过释放多种生物活性分子，如生长因子和细胞因子，促进伤口愈合，这些分子可激活血管生成、调节细胞外基质重塑、促进细胞招募、增殖和分化。自体PRP用于治疗难治性 DFU。多项临床研究表明PRP对改善DFU的愈合率和速度有显著效果，尤其对难治性和慢性溃疡。其中，白细胞和血小板丰富的纤维蛋白（L - PRF）由于制备简单、自然，且含有3D纤维蛋白基质，可缓慢释放生长因子，被认为是较好的选择，但还需要更多高质量的研究支持1。
此外，直接使用外源性细胞因子，如血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）和促红细胞生成素（EPO），也显示出促进DFU愈合的潜力，如PDGF可通过刺激血管生成、调节中性粒细胞、单核细胞和成纤维细胞的迁移以及加速新细胞外基质成分的产生来促进溃疡愈合。重组人PDGF（rhPDGF）贝卡普勒明已被FDA正式批准为DFU的治疗手段，且多项研究证实其能显著提升完全愈合率。然而，对于已知罹患恶性肿瘤的患者而言，在使用时必须全面且谨慎地评估其治疗的潜在获益与风险2。FGF在刺激血管生成、肉芽组织形成和上皮化等方面有作用，但其研究结果存在差异，需优化给药方式等。EGF可促进表皮形成，目前的研究主要集中在改善其递送方式和结构稳定性。EPO在动物实验中显示出促进伤口愈合的潜力，但临床研究样本量较小，且高剂量系统给药可能会导致血栓形成等问题1。
然而，值得注意的是，IWGDF（国际糖尿病足工作组）2023年发布的促进糖尿病相关足溃疡愈合指南中，不建议生长因子作为DFU的辅助治疗手段3。当前生长因子治疗糖尿病足的临床证据尚不一致，亟需更多高质量的循证研究来支持其应用4。
05
氧气治疗
愈合级联的每一步都需要充足的氧气，氧含量降低是伤口愈合过程中的限速步骤。改善局部缺氧或诱导高氧可能会改善伤口修复并降低感染风险。氧气治疗分为高压氧疗（HBOT）和局部氧疗（TOT）。
系统应用HBOT已得到了广泛研究，其在治疗Wager 3级或更严重的DFUs 中具有一定的获益，但临床结果因伤口类型、治疗频率和随访时间而异。多数研究在慢性DFU患者的伤口愈合方面呈现出积极结果，但在一些长期随访的试验中，显著性差异消失。此外，HBOT费用高昂，且心理压力可能会影响其疗效。通过敷料或凝胶释放氧气、连续输送非加压氧气（CDO）、低恒压氧气和较高循环压力氧气都属于局部氧疗（TOT）。不同类型的TOT在治疗DFU中都显示出一定的潜在益处，但高质量的证据相对缺乏，局部伤口条件可能影响疗效，且与其他治疗策略的联合作用尚不清楚。例如，CDO 在一项针对Texas 1A级DFU患者的前瞻性双盲随机对照试验中显示出较高的伤口愈合率；一些病例系列和非对照试验表明低恒压氧气方法对DFU愈合有良好效果，但相关随机对照试验结果显示无效；通过循环局部伤口氧疗 (TWO2) 系统提供的较高周期性压力氧气在多项临床试验中显示出对DFU治疗的有效性1。
06
新的治疗药物
作为中国第一个1.1类天然药物——香雷糖足膏在2023年获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市5。香雷糖足膏通过抑制促炎M1巨噬细胞，刺激脂肪前体细胞分泌粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 与CXC基序趋化因子配体3（CXCL3）细胞因子，增加修复型M2a/M2c巨噬细胞，重塑创面微环境，促进溃疡愈合（图1）6,7。
图1 香雷糖足膏调节M1/M2细胞比例，
重塑创面微环境，促进溃疡愈合
随机、对照、评估者盲态的III期临床研究8显示，香雷糖足膏组在16周内有60.7%患者溃疡达到完全愈合，而对照组（亲水性纤维敷料AQUACEL®）患者溃疡完全愈合率为35.1%，香雷糖足膏组中，中位人群愈合所需时间为98天，而在对照组中，由于治疗期间仅35.1%的患者(40例)溃疡愈合，因此中位愈合时间无法确定。该研究证明，香雷糖足膏应用于DFU愈合率更高，愈合更快。香雷糖足膏是DFU治疗的重要进展9，开启了DFU治疗的新篇章。
图2 香雷糖足膏组和对照组溃疡完全愈合率的比较
图3 香雷糖足膏组和对照组溃疡完全愈合时间的比较
糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)指出，上市后研究结果显示，香雷糖足膏对于透析、骨暴露、肌腱暴露与大面积等难愈性创面具有显著疗效，为DFU治疗的重要进展，卫生经济学研究支持具有成本效益5。
总之，DFU的治疗策略正在不断发展，新的非侵入性技术为DFU的管理提供了更多的选择。然而，大多数证据来自小样本量的临床试验，因此需要更多设计良好的随机对照试验来提供更强的临床推荐证据。此外，这些新疗法的成本效益分析也是未来研究的重要方向。去年获批上市的香雷糖足膏是DFU创面的天然治疗药物，临床研究充分证实其疗效，是DFU治疗的重要进展。
参考文献：
1. Wang F, Zhang X, Zhang J, et al. Recent advances in the adjunctive management of diabetic foot ulcer: Focus on noninvasive technologies. Med Res Rev. 2024;44(4):1501-1544. doi:10.1002/med.22020
2. REGRANEX PRESCRIBING INFORMATION. Revised: 08/2019.
3. Ilkeli E, et al. J Coll Physicians Surg Pak. 2022 Mar;32(3):278-282.
4. Liu Y,et al.Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Oct 14;12:744868.
5.中华医学会内分泌学分会,中国内分泌代谢病专科联盟.糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)[J].中华内分泌代谢杂志, 2024,
6. Lin CW, et al. Restoring Prohealing/Remodeling-Associated M2a/c Macrophages Using ON101 Accelerates Diabetic Wound Healing. JID Innov. 2022 Jun 2;2(5):100138.
7. Jeffcoate W, et al. Causes, prevention, and management of diabetes-related foot ulcers. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jul;12(7):472-482.
8. Huang YY, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2122607.
9. Zheng H, Cheng X, Jin L, et al. Recent advances in strategies to target the behavior of macrophages in wound healing［J］. Biomed Pharmacother. 2023.165:115199. D0I:10.1016/i.biopha.2023.115199
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