作者：奶树
编辑：蝌蚪
2015年10月5日，斯德哥尔摩的瑞典卡罗林医学院宣布，来自中国的女性药学家屠呦呦，以及爱尔兰科学家威廉·坎贝尔和日本科学家大村智，被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。
1967年5月23日，因日期命名的“325任务”正式拉开帷幕，这个任务也被叫做 “大团队大协作” 。据统计，前前后后加起来来自100多家单位的500多人都参与了这个研究项目，而我们故事的主角，屠呦呦女士，就是其中的一员。
“325 任务”的上半场
在任务成立的当天，包括周克鼎先生、张剑方先生在内的项目负责人们，梳理出了五个研究方向，平行开展疟疾防治药物研究专题。
第一个方向是化学合成和筛选新药。前前后后几年时间里，各个团队尝试了4万多种可能有效的候选化合物，其中有1000多种开展了小鼠的验证实验，随后38种进入到临床阶段，最终有14个药物或处方被开发出来。
听起来很多，但有效也就那么几个：一是上篇提到过的“防1”，以及迭代改进药方后的“防2”和“防3”。顾名思义，这几款药物主要起到预防作用，使用后大约有1-2周的疟疾保护期。既然是预防，那就意味着在高危地区的人需要一直吃，所以消耗会很大。有数据统计，当时在支援越战期间，“防”字头药物的消耗量足足有101吨。当然，效果十分显著，前线士兵们的疟疾发病率从20-60%降低到5%。
只不过在战争这样动荡的环境下，预防很难做到十全十美。因此，治疗和药物研发依旧是关键。而且有了奎宁和氯喹的前车之鉴，新的抗疟疾药物需要完全不同的分子结构，才能避免以往过量药物使用带来的抗药性。
想要从一个新颖的角度寻找抗疟疾药，博大精深的中医药是一个不错的选项。在第一篇介绍疟疾相关背景的时候，我们也提到过常山，它虽然具备抗疟疾的效果，但也会带来呕吐等副作用。所以针对常山，科研人员开始人工合成其有效成分——常山乙碱，或改造原本的药方来规避副作用。
中医里关于抗疟疾的记载远不止常山。项目组还发掘并尝试了大叶桉、铁包金，仙鹤草、云务草、暗罗素和鹰爪等中药材，有不少确实有效，但离成药终究是差了一些。
“325任务”成员李国桥尝试用针灸治疗疟疾
另外三个方向分别是提取有效成分和制药工艺，（热带地区）现场实验和阻断传播媒介。
在前文中我们描述过疟疾的传播路径，其中对于疟疾不可或缺的就是在蚊虫体内的“孢子生殖期”。如果有这么一个有效的驱蚊药，能够避免热带的人群被蚊虫叮咬，也就阻断疟原虫侵入、感染人体了。但那个时候可没有“六神”之类的花露水或风油精，研究人员筛选了近四千种药物，进而找到了十多种比较有效的驱蚊成分，例如今天也会使用的柠檬桉、香茅、丁香等等，也算是给后来的驱蚊水、花露水打下一点基础了。
近500名来自不同领域的研究人员在这5个方向上“各显神通”，“523项目”很可能是新中国成立以来学科交叉规模最大的一次研发任务。但是快两年过去了，筛过的化学成分和药物也有好几万种，却始终没能找到媲美奎宁或者氯喹的“神药”。
“325任务”的上半场“轰轰烈烈”，但进展似乎没那么顺利。故事的转折来自一个新单位，和一个新团队的加入。这个时间也就是我们前面讲述屠呦呦女士前半生时，提及的她与青蒿素结缘的1969年初。
“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁”
1969年初，屠呦呦所在的中医研究院响应“523任务”的号召，成立了相关的中药研究小组。说是小组，其实就只有两个人，当年39岁的屠呦呦担任组长，以及在北大医学院比她小一届的学弟余亚纲担任组员。
虽说是临时上任，但好在屠呦呦有很扎实的化学、药物和植物成分提取基础，以及后来补习的中医药知识。她和余亚纲两个人，带着当时新提取的一种中药药物，来到了海南实验基地，而这个药物，大家应该都不陌生，就是胡椒！在早期筛选过程中，胡椒在动物实验中展现了很好的疗效，但无奈也“折戟”在临床试验阶段。
屠呦呦等人只能继续挖掘中医药典籍，累计翻出了大概有640多个“方子”，集成了一本《疟疾单秘验方集》。于是，余亚纲挨个统计、排序这些“方子”里各种草药出现的频次（某种意义上，也算是古人做过的重复实验），再结合中医发展的历史，列出了有八种草药候选，青蒿也在其中，排名第五。
除了通过药物在中医药典籍出现频次进行排序，实验的筛选和验证也刻不容缓。屠呦呦和余亚纲也在持续从上百个“方子”里提到过的中药材中，进行有效成分的提取。
这种提取，可以简单理解为煮中药或者煮茶，通过高温或其他温度，将各种成分分离、溶解到“煮茶”用的水（溶剂，有时候也可能是酒精等）里。然后再浓缩，减少水（或酒精等溶剂）的体积，用于下一步的动物实验。
1970年2月到9月，屠呦呦和余亚纲前后共测试了100多种中药提取物，再和此前通过典籍梳理出来排名靠前的药物进行交叉比对，得到了好几个有潜力的候选药物：排名第一是雄黄提取物，疟原虫抑制率100%；青蒿的乙醇提取物则名列次席，抑制率可以达到68%。
虽然抗虐药物的研发有了一些曙光，但因为动荡的局势，“523任务”时限到期，屠呦呦等人也被安排去了别处和其他工作。
疟疾和青蒿素的故事就此结束了吗？
当然没有，不然也不会有屠呦呦女士在50年后，登上科学最高殿堂的故事了。
1971年5月，中断一年的“523”任务重启，屠呦呦时隔一年又组建团队，重启抗疟疾药物的研究工作。只不过这一次，团队壮大了，成员也变成了中医研究院的新人们，郎林福、刘菊福负责做动物实验验证，钟裕蓉、倪慕云协助屠呦呦一起做化学提取。
这一次，屠呦呦带领团队从已经验证过的青蒿开始。可不论是用水还是乙醇（酒精），青蒿的提取液都难以达到预期的效果，总是只有12-40%的抗疟效果。正当团队因此愁眉苦脸的时候，屠呦呦在中医药典籍中找到了破局的办法。
东晋葛洪的《肘后备急方》中记载：青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之。而这句话，也出现在了日后屠呦呦女士在诺贝尔奖颁奖台上的发言里。
这句话看起来似乎平平无奇，好像与之前团队的做法也没有太多差别？但屠呦呦敏锐地意识到葛洪的描述里，青蒿并非像传统中药材一样被烹煮，而只是挤出汁水，或许温度是决定青蒿提取效率和效果的关键因素。
补充信息：青蒿素并不是因高温降解，而是在高温条件下与其它化合物相互影响导致失活。
于是，屠呦呦改用了沸点更低的乙醚，进而获得的青蒿提取物在动物实验中展现了近乎完美的抗疟原虫效果。
这一天，1971年10月4日，也标志着屠呦呦等人成功提取得到了青蒿素。
既然动物实验证明了效果，那下一步就是临床试验。为了抢在疟疾高发的7-10月结束以前能够顺利开展，屠呦呦和她的同事们，在不确定青蒿素毒性的情况下，以身试药，来确定其对人的安全性。好在青蒿素确实没毒，屠呦呦等人没有出现任何副作用或不良反应。
紧接着，团队马不停蹄赶往海南，开展临床实验，结果大获成功：青蒿素乙醚提取物对11例间日疟患者全部有效，而更严重的恶性疟，9例中的7例也在用药后顺利好转。
最后可能需要稍微澄清一下，前文多次出现的“青蒿素”，其实严格意义上还不算是青蒿素，应该叫“青蒿乙醚提取物中性部分的低温干燥产物”，简称醚中干，它是一个包含了多种物质的混合物。在纯度上与现在的青蒿素还有不少差距。
关于纯化青蒿素，以及后续和青蒿素相关的故事，我们就留在《青蒿素往事》的最终篇里再细说了。受文字表达和篇幅限制，我们略去了很多故事的情节和细节，如果你想更加了解故事的来龙去脉，欢迎在各个主流中文博客平台以及苹果Podcast中，找到我们的播客账号——《生物漫游指南》，收听完整的音频节目，可能比文字更加有趣和生动。