作者：Tony
我们常说的双特异性抗体（双抗），其实就是能同时识别并结合两个抗原或是抗原表位的抗体，因为是单一来源的免疫细胞克隆而来，所以名字里面也叫单抗。比如依沃西单抗（AK112），就是能够同时结合PD-1和VEGF两个靶点的双特异性单克隆抗体。
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在今年WCLC大会上，依沃西单抗对比帕博利珠单抗（K药）的“头对头”研究显示，在治疗晚期初治PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）时，中位无进展生存期（mPFS）分别为11.14个月vs. 5.82个月，提升5.3个月，疾病进展或死亡风险降低49%，数据非常亮眼。
不过，依沃西单抗是作用于两个靶点，K药只作用于一个靶点，此次胜利是否源于“二打一”的优势？如果对比的是K药+抗血管生成药物的组合，结果会不会有变化？
免疫联合抗血管具备协同增效作用
说起免疫药物和抗血管生成药物的联合，已探索多年，是目前临床证实可以提高免疫治疗效果的少数联合用药之一。
其中，抗血管生成药物靶向血管生成相关的靶点，而不是肿瘤突变基因靶点，常见的药物主要有3类：
- 大分子单克隆抗体，抑制VEGF-VEGFR通路，如雷莫西尤单抗、贝伐珠单抗
- 小分子多靶点抑制剂，针对血管内皮生长因子（VEGF）、血小板生长因子受体（FDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR），如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈替尼等
- 重组人血管内皮抑制素
针对免疫药物和抗血管生成药物联合起到的协同增效作用，理论上认为，肿瘤血管正常化可以促进免疫细胞的聚集以及增强免疫功能，而免疫细胞的激活又能反过来促进血管正常化，两者联合能够形成正反馈循环。
不过，同样是免疫联合抗血管的机制，与依沃西单抗取得的成绩不同，K药+仑伐替尼的“可乐组合”却频频失利，在多项III期试验中呈现出了阴性结果。同时，K药联合贝伐珠单抗和化疗（卡铂+紫杉醇）的KEYNOTE-021 研究中，联合治疗组对比K药组的客观缓解率（ORR）为58% vs. 33%, mPFS为19个月 vs. 12.2个月，虽然显示出了联合治疗的优势，但样本量太小，仍需要进一步的大规模III期研究来验证。
根据下表，在“依沃西单抗+化疗”和其他PD-（L）1单抗+抗血管生成药物+化疗的研究中，可以看出依沃西单抗研究的PFS与ORIENT-31研究的四药组相似，同时，依沃西单抗研究的HR值更低，提示PFS获益略高。不过疑问也随之而来，与化疗+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗相比，依沃西单抗+化疗是否更优？
对此，我们期待依沃西单抗研究的总生存期（OS）以及生物标记物探索性分析的结果。此外，虽然达到了PFS终点，但表格中的后三项研究未能显示出OS获益。
当前，肿瘤患者的临床试验的金标准还是OS，近年来随着肿瘤免疫治疗时代的开启和资本助推，很多试验基于II期ORR获益的单臂研究即可获批适应症，但是多项上市后的III期确证研究纷纷失败，客观反应了当下研究存在盲目性；另一方面，在ORR提高方面有显著优势的“K药+仑伐替尼”组合，III期试验OS多为阴性结果，也给免疫单药为基石的新药带来了新挑战，即短期的缩瘤不一定能够带来患者的长期生存获益。
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依沃西单抗≠PD-1单抗+VEGF单抗
那么，为何“K药+抗血管生成药物”频频失利，这与抗血管药物选择贝伐珠单抗这种大分子药物和仑伐替尼这种小分子抑制剂，抗血管药物的作用位点和机制等，是否密切相关呢？
这个问题需要更多的临床研究去验证。不过，回顾依沃西单抗已经发表的作用机制，在众多作用阐述中，重点强调了依沃西单抗在体内和VEGF-A二聚体相结合后会形成潜在的“菊花链式串联”，结合PD-1端的作用，使得靶向和免疫相互协同的效果得以充分发挥，同时，更具有肿瘤富集作用。这一点是依沃西单抗相较于PD-1单抗联合抗血管药物的最大机制差异，也可能是其在众多实体瘤中展示出不俗疗效的原因所在。
此外，从目前的数据来看，无论PD-1抗体联用VEGF抑制剂，还是PD-L1抗体联用VEGF抑制剂，针对非基因驱动的非鳞状非小细胞肺癌，是无OS获益统计学意义：
- CheckMate 012 研究：纳武利尤单抗（O药）联合贝伐珠单抗，在未经治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌中未能显示出更好的OS和PFS获益。
- IMpower150研究：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇，在非鳞状非小细胞肺癌中显示出良好疗效，但在某些亚组分析中，如EGFR突变阳性，联合治疗的效果并不优于单独化疗。
- LEAP-007研究：K药联合仑伐替尼，在晚期非小细胞肺癌患者中，联合治疗组的疗效并未显著优于K药治疗组。
而依沃西单抗重点打的一张牌是鳞状非小细胞肺癌，因为肺出血等VEGF抑制剂相关副作用，鳞状非小细胞肺癌成为VEGF抑制剂的开发禁区。但从依沃西单抗的开发数据来看，其对于鳞癌和非鳞癌的安全性相当，并没有出现显著的差异。当然不排除筛选了入组条件。
而且当前PD-1单抗+ADC药物的联用也已经取得了不错的进展，如K药联合靶向Nectin-4 ADC，但大多数疗法仍未上市，如果把PD-1单抗替换成PD-1/VEGF双抗，与ADC药物联用势必更具前景。不可否认的是PD-1/VEGF双抗，大多数情况下，PFS要优于PD-1单抗。
在实际应用中，有些肿瘤是VEGF抑制剂敏感型，具有良好的抑瘤效果，而对PD-1响应不佳。但相比于单纯的VEGF抑制剂，多了的PD-1抗体能够对系统性转移肿瘤起到一定抑制效果。所以，对于这种类型的患者，使用PD-1/VEGF这样的双抗无疑会更合适。
综上所述，我们能够了解到依沃西单抗虽然靶向PD-1和VEGF，但又并不是单纯的PD-1单抗和VEGF单抗的叠加，它有着全新的结构和作用机制，也期望其在其他免疫联合抗血管已经证明有效的瘤种中取得新突破。
不过，虽然目前依沃西单抗已在国内获批，但以国内支付能力来说，在价格上还是存在较大的负担。
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小结
免疫药物与抗血管生成药物联合使用，尤其是针对PD-（L）1/VEGF双抗的研究，将帮助解决治疗失败或面临耐药问题的患者困境，为肺癌患者提供更自由的选择空间，进一步提升生活质量、延长生存期。
同时，在免疫联合抗血管生成药物领域，部分试验的成功吸引了相当大的兴趣和关注，但这种联合疗法的失败案例同样值得被重视，这些负面结果突出了进一步改进该联合方案的重要性。
在后续的研究中，相信以依沃西单抗为代表的双抗类药物还有很广阔的空间，我们也期待其在肺癌领域能有更全面的布局，覆盖更广泛的患者人群，真正做到引领免疫治疗的2.0时代。
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参考文献
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