作者：Tony
按照遗传学的经典定义，基因指的是染色体上的一段DNA，负责指导蛋白质的合成，而蛋白质是几乎所有生命活动的主角。
譬如，今年诺贝尔医学或生理学奖获得者的发现，就在一定意义上揭示了细胞表达出不同的蛋白质、产生不同类型细胞、行使不同功能的机制，这对于我们探寻生命奥秘包括如何抑制肿瘤具备重要意义，不过更广泛的实践应用仍需静待时间。
但是，医学上也从未停止针对蛋白质的抑癌新技术探索。这一次，科学家们通过利用癌细胞内吞特征，发明了高效的膜蛋白降解技术，不仅显示出良好的抗癌效果，还能为癌细胞对靶向药耐药提供对策。
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癌细胞膜上的促癌蛋白，碰到对手了！
近年来，癌症治疗领域取得了显著进展，然而许多癌症靶标仍被视为“不可成药”，即难以通过传统的小分子药物或抗体进行靶向治疗。膜蛋白作为细胞信号传导和维持细胞生存的重要调控者，是这些“不可成药”靶标的核心。
近日，由丹娜-法伯癌症研究中心/哈佛医学院周昕团队在《Nature》（自然）上发表的研究成果显示，团队利用癌细胞快速增殖过程中，转铁蛋白受体1（TfR1）大量摄入铁这一特点，开发了专门降解细胞膜蛋白的工具——转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs），并在癌症治疗中展示出巨大潜力。
近年来，以靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）为代表的靶向蛋白降解技术，发展的如火如荼。和靶向药主要通过阻断蛋白质活性的方法不同，靶向蛋白降解技术是将有害蛋白质直接降解（清除），不留痕迹，手段更彻底。（具体可参考>>>从根源消灭癌细胞，新型治疗手段有望成为治愈癌症“通解”！）
不过，目前的靶向蛋白降解技术对细胞膜蛋白降解效果有限，降解效率不足70%，难以达到干预的目标效果。显然，细胞膜蛋白降解技术，需要新突破。
于是，在上述研究中，团队将突破口放在了转铁蛋白受体1（TfR1）上，因为控制细胞对铁的吸收，它在大多数人体细胞中的表达水平较低。不过，由于癌细胞和活化T细胞等快速分裂的细胞对铁的需求增加，在癌细胞中TfR1这种受体的表达显著高于正常细胞。此外，TfR1的内化非常快，每秒可内化500个分子。
因此，研究团队认为，如果将膜上的靶蛋白与TfR1绑定在一起，就有可能实现高效的膜蛋白降解，转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs）由此应运而生。
这个TransTACs具备很强的设计感，它是一种异源双特异性抗体，就像是哑铃“一体两翼”般的结构，一端结合TfR1，另一端结合靶蛋白，在TfR1的带动下，靶蛋白就会被快速内化，进入溶酶体，被降解清除掉。而且TfR1最终还会回到细胞膜，继续搬运工作。
各种膜蛋白都能降解
通过这种机制，TransTACs 不仅能够选择性降解与疾病相关的膜蛋白，还可以突破传统靶向药物无法作用的靶标，开辟了治疗这些癌症的新途径。
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克服癌细胞对EGFR抑制剂的耐药问题
对于非小细胞肺癌患者来说，耐药问题一直是靶向治疗的一大挑战。
在之前的研究中，研究团队发现TransTACs可以高效降解癌细胞表面的EGFR，那其是否也可能成为对抗EGFR抑制剂耐药问题的有效武器呢？
基于此，研究团队使用了三种不同EGFR突变类型的肺癌细胞系（PC9）：
- Del19：对不同的EGFR抑制剂耐药
- Del19/T790M：对不同的EGFR抑制剂耐药
- Del19/T790M/C797S：对测试的所有EGFR抑制剂（阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼）都耐药
研究结果表明，TransTACs能够有效降解 EGFR，并在三种不同的实验类型中均表现出显著的抑制效果。与传统的EGFR-TKI 药物相比，TransTACs不仅在对TKI耐药的细胞株中表现出优异的抑制活性，而且在共培养实验中对正常细胞表现出较低的毒性，展示出良好的癌症特异性和治疗窗口。
克服肺癌细胞对EGFR抑制剂的耐药性
此外，在体内实验中，团队以 10 mg/kg 的剂量将 EGFR-TransTAC 注射至小鼠体内，结果显示在15天内未引起体重变化或血液学毒性；在组织分布实验中，靶向EGFR的TransTACs在Del19/T790M/C797S 异种移植瘤中的富集水平远高于其他正常组织；在抗肿瘤效果研究中，使用TransTACs的9只小鼠中有4只在第42天时几乎检测不到肿瘤，而对照组无明显效果。
这些研究结果表明，TransTACs有望成为一种新型的抗药性非小细胞肺癌的潜在治疗策略，为克服现有疗法的局限性提供了新的途径。
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小结
随着靶向蛋白降解技术的不断发展，也为我们对抗癌症带来新的希望。除了PROTAC和分子胶技术外，还有LYTAC、ATAC、AbTAC、PROTAB等新兴技术层出不穷，并取得多项重要进展。而如今，TransTACs的成功验证标志着癌症治疗领域的又一次飞跃，特别是在应对传统方法难以触及的“不可成药”靶标方面。
目前，研究团队已经设计、纯化并成功测试了多种TransTAC降解分子，包括靶向肺癌的 EGFR-TransTAC、靶向淋巴瘤的CD20-TransTAC、调控肿瘤免疫治疗的PD-L1-TransTAC以及调控嵌合抗原受体T细胞的CAR-TransTAC等，并将进一步优化这些降解分子的设计，进一步提高其在不同癌症类型中的疗效。
同时，研究团队还将进一步探索 TransTACs在其他疾病中的应用，优化其结构以提高降解效率和特异性，研究其长期安全性和潜在副作用，以及开发更有效的临床应用方案。
参考文献
[1].https://edition.cnn.com/2024/10/07/science/nobel-medicine-prize-discovery-microrna-victor-ambros-gary-ruvkun-intl/index.html
[2].Zhang D, Duque-Jimenez J, Facchinetti F, et al. Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation. Nature. Published online September 25, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07947-3