作者：seacat
目前免疫治疗联合化疗已经成为广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗方案，虽然免疫+化疗的治疗方案总生存期超越化疗，但仍未超越20个月。
今年世界肺癌大会（WCLC 2024），报道了两项广泛期小细胞肺癌一线维持治疗的研究，分别是度伐利尤单抗+安罗替尼维持治疗，PD-L1单抗+塔拉妥单抗维持治疗，9个月生存率接近90%，提示双药强化维持治疗或许能进一步延长广泛期小细胞肺癌生存期，同时不明显增加不良反应。
图一 目前国内获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应症的免疫+化疗疗法的OS数据
免疫+化疗+抗血管四药方案疗效好但副作用大
安罗替尼是国产的口服抗血管生成药物，除了抑制新生血管外也有一定的免疫调节作用，与免疫治疗药物有协同作用。
ETER701研究证实贝莫苏拜单抗（PD-L1单抗）+安罗替尼+依托泊苷+卡铂的四药方案中位总生存期（OS）达19.3个月，相比安罗替尼+化疗，以及单纯化疗显著延长。
但四药方案不良反应也明显增多，治疗相关不良事件（TRAE）导致终止治疗的比例在四药方案组为16.7%，安罗替尼+化疗组为12.3%，化疗组为6.1%。TRAE导致患者死亡的比例在四药方案组为4.5%，安罗替尼+化疗组为2.5%，化疗组为1.6%。
有没有可能既用上安罗替尼，又不明显增加不良反应呢？
分析ETER701研究的无进展生存期（PFS）和OS曲线可发现，治疗开始4个月内，即进行化疗的诱导治疗阶段，三组的PFS、OS曲线并没有分开，而在4个月后PFS、OS曲线才明显分开，意味着诱导治疗阶段用上安罗替尼并不会提高患者的疾病控制率和生存率，反而增加不良反应。
因此在化疗结束后再用安罗替尼联合免疫治疗药物进行维持治疗，效果可能会更好。
图二 ETER701研究的PFS和OS曲线，橙色为四药组，蓝色为安罗替尼联合化疗组，绿色为化疗组
度伐利尤单抗+安罗替尼维持治疗OS达20个月
DURABLE研究评估了一线度伐利尤单抗+含铂化疗基础加用安罗替尼强化维持治疗能否进一步提升疗效。在DURABLE研究中，患者完成4个疗程依托泊苷+铂类化疗+度伐利尤单抗一线治疗后，维持巩固阶段再进行强化治疗，一组采用单药度伐利尤单抗，另一组采用度伐利尤单抗+安罗替尼。
DURABLE结果显示，与单药维持治疗相比，度伐利尤单抗+安罗替尼维持治疗将PFS从中位1.9个月提高到5.4个月；如果从一线治疗开始，PFS从5.6个月延长到9个月。令人欣喜的是OS获益趋势也非常明显，中位OS从12.4个月延长到17.4个月，如果从一线治疗开始，中位OS从15.4个月延长到20.4个月，都提高了5个月。
图三 DURABLE研究的PFS和OS曲线，左侧为从维持治疗开始计算，右侧为从一线治疗开始计算，蓝色为度伐利尤单抗+安罗替尼组，红色为度伐利尤单抗组
安全性，≥3级治疗期间的不良事件(TEAE)在度伐利尤单抗+安罗替尼治疗组中的占比为17.6%，而导致治疗终止的TEAE发生率仅2.9%，相比ETER701研究方案有很大的优势（分别为94.3%和15%）。
DURABLE研究在免疫治疗+化疗的基础上，仅在维持治疗阶段添加安罗替尼，OS和ETER701研究全程用安罗替尼相比没有明显差异，数值上还略长，不良反应明显减少。当然这个是样本量较小的II期试验，期待在更大样本量的研究中能再现这个好结果。
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塔拉妥单抗一线维持治疗9个月OS率88.9%
双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型（双靶），BiTE一端与T细胞表面的受体结合，另一端则与肿瘤细胞表面的靶点结合，这样就将T细胞和肿瘤细胞连接起来，让T细胞聚集到肿瘤细胞附近杀伤肿瘤细胞。形象地说BiTE就是“朝阳群众”，一手抓住坏人（肿瘤细胞），一手拉住T细胞，告诉T细胞：“警察叔叔，这个就是坏人！快来消灭它”。
安进开发的塔拉妥单抗也是一种BiTE，它靶向的肿瘤靶点是DLL3，这个靶点关心小细胞肺癌的朋友可能比较熟悉，在大约85％的小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达，但正常组织很少表达，当年名动一时，但最终开发失败的小细胞肺癌ADC药物Rova-T也是DLL3靶点。塔拉妥单抗靶向免疫细胞的靶点则是CD3，这个靶点可以募集和扩增T细胞。塔拉妥单抗通过靶向DLL3和CD3将T细胞和小细胞肺癌细胞连接起来，让T细胞溶解癌细胞。
II期研究结果显示，塔拉妥单抗后线治疗广泛期小细胞肺癌的中位OS达14.3个月，基于此美国FDA已经加速批准塔拉妥单抗用于广泛期小细胞肺癌的二线治疗。
既然塔拉妥单抗在后线治疗效果那么好，那用于一线联合PD-L1单抗是不是疗效更好呢？
WCLC 2024会议期间报道了非常积极的DeLLphi-303临床Ib期研究数据。在该项研究中，广泛期小细胞肺癌患者完成4-6个周期的一线铂类-依托泊苷化疗联合PD-L1单抗后疾病没有进展，才被允许参加该临床试验。在开始最后一个化疗-免疫治疗周期后的8周内，患者接受了塔拉妥单抗（10 mg 静脉滴注，每2周一次）联合阿替利珠单抗（1680 mg 静脉滴注 ，每4周一次）或度伐利尤单抗（1500 mg 静脉滴注 ，每4周一次）治疗，直至病情进展。
从一线化疗+免疫治疗开始到一线维持治疗（1LM）开始的中位时间为3.6个月（范围2.9-5.8）。从1LM开始计算，中位PFS为5.6个月（95%置信区间：3.6-9.0），中位OS因随访时间不足而无法成熟估计；评估的9个月时的OS率为88.9%。疾病控制率为62.5%（95%置信区间：51.5-72.6），疾病控制的中位持续时间为9.3个月（95%置信区间：5.6-无法估计）。
图四 塔拉妥单抗1LM开始计算的PFS曲线，橙色为塔拉妥单抗+度伐利尤单抗、绿色为塔拉妥单抗+度伐利尤单抗，蓝色为总体患者
安全性方面，未见剂量限制性毒性，最常见的所有级别治疗期间不良事件（TEAEs）包括细胞因子释放综合征CRS（53.4%）、味觉障碍（47.7%）和疲劳（34.1%）。最常见的3级及以上TEAEs包括低钠血症（10.2%）、中性粒细胞减少症（6.8%）和贫血（6.8%）。CRS主要发生在第一个治疗周期，大多数为1-2级；1例患者出现了3级CRS。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生在11.4%/2.3%/0%（任何级别/3级/4级）的患者中。
在塔拉妥单抗+阿替利珠单抗组中，4%的患者因治疗相关不良事件终止塔拉妥单抗治疗，而在塔拉妥单抗+度伐利尤单抗组中，8%的患者因治疗相关不良事件终止塔拉妥单抗治疗。
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强化维持治疗，延长生存期的新方向
免疫+化疗确实延长了广泛期小细胞肺癌患者的生存期，但获益的只是小部分患者，如何让更多患者从免疫治疗获益呢？
治疗继续上强度是一个办法，但强度过大患者受不了，所以四药方案应用受限。维持治疗阶段由于撤掉化疗药了，在这个阶段治疗上强度患者相对更能耐受。
用于强化维持治疗的药物，目前有抗血管药物，还有新型的免疫治疗药物塔拉妥单抗，从初步数据看，这两类药物的维持治疗PFS差不多，至于塔拉妥单抗能否比安罗替尼有更强的拖尾效应，使患者有更大的长期获益则有待观察。不过不良反应方面塔拉妥单抗显然有更多免疫相关事件，尤其需要注意CRS（细胞因子释放综合征）和ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征），虽然大多数患者严重程度不高，但需要及时识别和干预。
CRS通常以发烧和体质症状开始，如僵硬、不适和厌食，在严重病例中，CRS表现为全身炎症反应的其他特征，包括低血压、缺氧和／或器官功能障碍。然而，如果CRS的症状和体征得到及时识别和处理，那么大多数患者的器官功能障碍是可以预防或可逆的。
ICAN通常表现为中毒性脑病，临床表现多样，早期症状常表现为注意力减弱、语言障碍、书写能力减退等，可进一步发展为定向力障碍、情绪异常、失语、嗜睡、意识模糊和震颤等。少数患者可出现严重的临床症状，表现为癫痫发作、精神错乱、颅内压增高等。最严重的ICANS临床表现是急性脑水肿，患者可在数小时内从轻度的嗜睡进展为神志不清，进一步发展导致死亡。
大多数ICAN临床特征的患者都会有CRS之前的症状。因此，CRS可被视为ICAN的“发起事件”或辅助因子，ICAN通常发生在CRS症状消退后，与CRS类似，ICAN在大多数无永久性神经功能障碍的患者中是可逆的。
参考文献
1、Cheng, Y., Chen, J., Zhang, W. et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03132-1
2、B.Han，et al.Durvalumab Plus Anlotinib Versus Durvalumab as Maintenance Treatment in ES-SCLC(DURABLE):A Randomized，Phase 2 Trial.2024 WCLC，abstractMA17.07.
3、S. Lau,et al.Tarlatamab with a PD-L1 Inhibitor as First-Line Maintenance after Chemo-immunotherapy for ES-SCLC: DeLLphi-303 Phase 1b Study.2024 WCLC, abstract OA10.04
4、Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancerimmunotherapy． Nat Rev Immunol． 2021 May 17；1－12．