摘要：在后COVID-19时代，包括流感、SARS-CoV-2和呼吸道合胞病毒（RSV）在内的呼吸道病毒的共同循环继续对健康产生重大影响，并带来持续的公共卫生挑战。疫苗接种仍然是预防病毒感染的最有效措施。为了应对这些呼吸道病毒的同时循环，人们已经投入了大量努力来开发联合疫苗。这些疫苗利用包括mRNA疫苗、病毒载体疫苗和亚单位疫苗在内的多种平台，为同时应对多种病原体提供了机会。本综述深入探讨了联合疫苗研究领域的重要进展，强调了战略性使用各种平台以有效应对呼吸道病毒的同时循环。
1.引言
全球社会目前正在面临一个严重的公共卫生危机，这是由于呼吸道病毒的共同循环，特别是流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）和SARS-CoV-2病毒。仅季节性流感每年就影响全球5%至10%的成人和20%至30%的儿童，导致300万至500万严重病例，大约29万至65万人死亡。RSV感染是婴儿、幼儿和老年人下呼吸道感染的常见原因。据估计，它每年导致3300万病例，超过300万住院治疗，以及大约59,600名5岁以下儿童死亡。在美国，65岁及以上的成年人中，每年大约有16万住院治疗和1.3万死亡与RSV有关。2019冠状病毒病（COVID-19）的爆发，由SARS-CoV-2引起，进一步复杂了这一局面，迄今为止全球至少报告了7.75亿病例和大约700万死亡。虽然最初针对COVID-19大流行的非药物干预措施导致了呼吸道疾病的传播减少，但这些措施的放松促使了呼吸道感染的反弹。在2022年冬季，流感、RSV和SARS-CoV-2病毒的同时循环（被称为“三重疫情”的现象）严重紧张了医疗资源。2023年，流感季节的早期开始加上RSV活动的增加和持续的COVID-19病例对中国的医疗系统造成了重大压力，特别是儿科服务。此外，这些病毒的共感染，如流感和SARS-CoV-2，已有充分记录，报告的患病率从0.2%到48%不等。这种共感染通常导致更严重和持续时间更长的疾病。疫苗在抗击传染病方面发挥着至关重要的作用，然而，流感、SARS-CoV-2和RSV等呼吸道病毒带来了独特的挑战。这些病毒需要频繁的、有时是年度的疫苗接种，因为疫苗诱导的免疫力迅速消退和/或它们快速的变异率，使它们能够逃避中和抗体。这种情况可能需要每年进行多次疫苗接种。作为回应，联合疫苗通过将多种抗原合并到单一剂量中，提供了战略优势，使同时预防各种疾病成为可能。此外，联合疫苗提供了几个社会福利：1）减少多次注射的需要，最小化副作用；2）减少接种者和监护人的医疗访问次数；3）简化疫苗管理和储存，减少医疗提供者的针刺伤害风险；4）提高疫苗接种的及时性和覆盖率。反映这些优势，美国最近的一项大规模调查（n=12,887）发现，50%的受访者支持联合COVID-19/流感疫苗。因此，在此综述中，我们总结了呼吸道病毒联合疫苗领域的主要进展，包括流感、SARS-CoV-2、RSV等（图1，表1）。
图1 考虑用于对抗呼吸道病毒的联合疫苗的各种疫苗平台。
2.联合mRNA疫苗
在COVID-19大流行之前，基于基因的疫苗尚未获得公开使用的授权。这一情况在大流行期间发生了戏剧性的变化，COVID-19 mRNA疫苗的快速发展和广泛部署。特别是，辉瑞BioNTech BNT162b2疫苗和Moderna mRNA-1273疫苗，两者均以两剂量给药，在预防COVID-19方面的有效性分别为95%（n=18,160）和94.1%（n=12,273）。这些疫苗在预防严重疾病和死亡方面的安全性和有效性已得到广泛验证。此外，mRNA疫苗平台因其灵活性而脱颖而出，能够编码各种抗原，并容易将它们组合成单一配方。最近，开发了一种通用流感mRNA疫苗，整合了不同的mRNA组分，编码所有20种流感亚型。这种能力对于在单一剂量中对抗多种呼吸道病毒的共同循环特别有益。mRNA疫苗的生产属性——即它们的快速发展、可扩展性和成本效益——进一步提高了它们的吸引力。目前，针对各种呼吸道病毒的联合mRNA疫苗的研究和开发正在迅速推进，从临床前研究到临床试验的速度令人印象深刻。
2.1.针对流感和SARS-CoV-2的联合mRNA疫苗
在COVID-19大流行的最初浪潮中，流感的共感染显著发生，催化了针对两种病毒的双价mRNA疫苗的早期开发。Ye等人报告了一种名为AR-CoV/IAV的联合mRNA疫苗，包括编码季节性流感A/H1N1病毒的血凝素（HA）蛋白和SARS-CoV-2病毒的受体结合域（RBD）的mRNA，每个都分别包裹在脂质纳米颗粒（LNPs）中。他们的发现表明，在小鼠模型中，该疫苗有效地诱导了针对两种抗原的IgG和中和抗体的产生，以及CD4+和CD8+ T细胞反应。此外，它在两剂疫苗接种后提供了对流感和SARS-CoV-2的完全保护，包括这些病毒的共感染情况。几家制造商正在努力开发联合mRNA疫苗，包括Moderna，该公司有两种这样的mRNA疫苗正在进行临床试验，针对SARS-CoV-2和流感。mRNA-1073疫苗，一种5价mRNA疫苗，编码四种季节性流感A和B病毒的HAs以及一种SARS-CoV-2病毒的全长刺突蛋白，目前正在进行18-75岁参与者的第1/2阶段试验（NCT05375838）。同时，mRNA-1083疫苗，包括针对四种季节性流感病毒的mRNA组分和编码SARS-CoV-2刺突蛋白的RBD和N末端域的mRNA组分，正在两个年龄特定的队列中进行评估：队列A，65岁以上的健康成年人，队列B，50至65岁之间的健康成年人（NCT06097273）。此外，BioNTech也在进行一种针对SARS-CoV-2和流感的联合疫苗的工作，目前已进入第II阶段临床试验（NCT05596734）。
鉴于人畜共患流感病毒感染的高死亡率，以及对其潜在大流行风险的担忧。最近，Wang等人开发了一种名为FLUCOV-10的10价mRNA疫苗候选物。这种疫苗编码四种季节性流感病毒和两种禽流感病毒的全长HA，以及原始SARS-CoV-2及其三个Omicron亚变体的全长刺突蛋白。在给小鼠注射两剂后，发现FLUCOV-10疫苗能有效地诱导针对每种疫苗成分的中和抗体和Th1偏向的细胞免疫，提供针对匹配和异源流感和SARS-CoV-2株的广泛保护。
2.2.针对呼吸道病毒的联合mRNA疫苗的其他努力
2022年的三重疫情和基于RSV融合（F）蛋白的融合前（pre-F）构象的RSV疫苗的授权，促使联合呼吸道病毒疫苗的开发包括RSV。mRNA疫苗平台为RSV疫苗提供了有希望的机会。例如，Moderna的mRNA-1777，它编码RSV pre-F蛋白，已被证明在健康的年轻人和老年人中都能很好地耐受，并增强RSV F特异性的体液和细胞免疫。同样，Moderna的mRNA-1345在单剂量下显示出83.7%的针对RSV相关下呼吸道感染的有效性。这些疫苗在临床试验中显示出良好的安全性和免疫原性。此外，Moderna开发了两种针对RSV和其他呼吸道病毒的联合疫苗：mRNA-1045，旨在提供针对季节性流感和RSV的保护；mRNA-1230，旨在保护免受季节性流感、SARS-CoV-2和RSV的侵害。这些疫苗的第1阶段研究目前正在进行中，正在测试50-75岁的健康成年人（NCT05585632）。Wu等人还开发了一种针对SARS-CoV-2和RSV的联合mRNA疫苗。他们评估了在单独的LNPs中传递刺突mRNA和pre-F mRNA与在单个LNP中传递的效果，他们发现这些方法在蛋白表达和IgG抗体诱导方面没有显著差异。
人间偏肺病毒（hMPV）是一种值得注意的与急性呼吸道疾病（ARI）相关的病毒，它在所有年龄段的上呼吸道和下呼吸道感染中都有传染性。副流感病毒3型（PIV3）是婴儿和儿童呼吸道感染中的常见因素。目前，还没有批准的疫苗或抗病毒策略来预防hMPV和PIV3。一种名为mRNA-1653的双价疫苗是一种研究性的联合mRNA疫苗，它编码hMPV和PIV3的全长膜锚定融合蛋白。人体首次研究表明，这种疫苗是安全的、耐受性好的，并且具有高度的免疫原性。
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撰写| 生物制品圈
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice