红军和根据地的存在和发展壮大，尤其是李立三的左倾冒险主义，使国民党感受到了极大的威胁。蒋、冯、阎大战，以蒋介石取胜结束，让蒋有实力和时机来对付红军。从1930年11月到1934年10月，蒋介石集中重兵，向南方各根据地的红军发动了五次大规模的“围剿”。
1930年11月上旬，湘赣国民党军主力近6个师10万人，向中央红军所在的吉安、吉水、永丰、宜黄等地进攻。毛主席亲自指挥迎敌。在反“围剿”动员大会前，毛泽东写了一副对联：“敌进我退，敌驻我扰，敌疲我打，敌退我追，游击战里操胜算；大步进退，诱敌深入，集中兵力，各个击破，运动战中歼敌人。”这就是毛泽东对付进犯敌军的战略指导思想。上联中的前十六字，是由红军创造而为毛泽东总结出来的游击战的精髓。下联的前十六个字，则是红军运动战的方针。红军依照毛泽东上述军事思想，不畏强敌，积极开展游击战和运动战，诱敌深入，各个击破。12月30日，红军在龙冈伏击张辉瓒并全歼其十八师。第一次大“围剿”就此结束。闻听前方捷报，毛泽东非常兴奋，遂在马背上吟成《渔家傲*反第一次大围剿》。
1931年4月-5月，第二次大“围剿”时，敌军是20万人，1931年7月-9月，第三次大“围剿”时，敌军是30万人。在毛泽东、朱德领导下，红军克服种种困难，面对敌军重兵，将游击战、运动战的精髓发挥到极致，重挫“围剿”敌军。
第三次反“围剿”虽然没有成功，但保存了革命力量，促进了赣南闽西根据地的开辟。
1933年2月-3月，第四次大“围剿”的敌军是30万人。毛主席被排挤，离开了红军领导岗位。反“围剿”是由周恩来、朱德指挥的。他们按照毛泽东同志积极防御的军事思想行事，依然取得了胜利。
前四次反“围剿”都是以运动战的方式，采取诱敌深入、各个击破的战术取得胜利的。敌人每一次都是气势汹汹而来，恨不得一口吞灭红军、抹平苏区。但每一次都被英勇的红军打得损兵折将、狼狈奔逃，以致敌军官兵一听要进攻苏区就谈虎色变。
1933年9月-1934年10月，敌军对苏区第五次大“围剿，进行了整整一年的时间。国民党先后调集100万军队向各地红军进攻，而以50万军队向中央根据地进攻。这次反围剿，因为中革负责人博古坚持王明“左”倾路线，听凭外国军事顾问瞎指挥而失败，以至丢掉了中央苏区，被迫长征。
附:《渔家傲*反第一次大围剿》
毛泽东 1931春
万木霜天红烂漫，天兵怒气冲霄汉。雾满龙冈千嶂暗，齐声唤，前头捉了张辉瓒。
二十万军重入赣，风烟滚滚来天半。唤起工农千百万，同心干，不周山下红旗乱。