近日，葛兰素史克（GSK）宣布其首款单纯疱疹病毒（HSV）疫苗——GSK3943104重组蛋白疫苗在二期临床试验中未能取得成功（2024年9月11日），这一消息引发了业内广泛关注。该临床研究（TH HSV REC-003）采用随机、观察性、双盲设计，共分两部分：第一部分招募了18-40岁的健康志愿者，第二部分招募了18-60岁患有复发性生殖器疱疹的患者，共342名参与者。根据clinicaltrials.gov的资料，该研究比较了三种候选疫苗配方与安慰剂的效果，包括是否添加佐剂的配方。研究评估了疫苗的安全性及其在预防HSV-2引发的复发性生殖器疱疹方面的疗效。尽管葛兰素史克表示研究过程中没有发现安全问题，但候选疫苗未能达到二期临床的主要疗效终点，未能有效减少复发性生殖器疱疹的发作。对此，公司表示：“考虑到生殖器疱疹相关的医疗需求和负担仍未得到充分解决，该领域亟需进一步创新。”
图 GSK疱疹病毒疫苗（HSV）二期临床宣告失败
来源：https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-provides-update-on-therapeutic-herpes-simplex-virus-hsv-vaccine-trial/#
不仅仅是疱疹：单纯疱疹病毒的广泛威胁
单纯疱疹病毒（HSV）主要分为HSV-1型和HSV-2型，可以通过亲密接触传播，是全球最常见的性传播疾病之一。HSV-1通常在儿童时期通过非性接触传播，导致口腔和眼部疾病，但也可以通过性接触传播，引起生殖器溃疡；2型单纯疱疹病毒主要通过性传播，是导致生殖器溃疡的常见原因，还会增加感染艾滋病毒的风险。根据世界卫生组织的数据，截至2016年，全球约67%的50岁以下人口感染了HSV-1，而约5亿人感染了由HSV-2引发的生殖器感染。大多数HSV感染者通常无症状或仅表现出轻微症状，但在严重情况下，患者可能会经历剧烈疼痛和反复出现的水疱。HSV一旦进入体内，就会建立终身潜伏感染，现有的预防和控制方法效果有限，虽然广谱抗病毒药物可以控制症状和复发，但无法根治。目前尚无治愈方法，但接种疫苗可能是减少全球疱疹病毒感染的最佳策略。
疱疹病毒可能加剧记忆丧失导致阿尔兹海默症？
单纯疱疹病毒（HSV）感染不仅会导致生殖器损伤，还可能增加患脑膜炎的风险，并给患者带来情绪上的困扰。此外，越来越多的研究表明，HSV与阿尔茨海默病的发展有关。1979年《the Lancet》的一项研究首次指出，HSV-1（一种类型的单纯疱疹病毒）可能与阿尔茨海默病有联系，特别是在携带特定遗传标记APOE基因ε4等位基因的人群中更为显著。病毒可以破坏神经系统，与神经细胞中的某些成分和受体相互作用，从而可能触发阿尔茨海默病的发展。2008年的一项研究显示，有HSV再激活迹象的患者，比没有这些迹象的患者更有可能发展成阿尔茨海默病，尽管这与APOE-ε4基因没有直接关系。2011年的研究表明，使用抗病毒药物处理HSV-1感染的细胞，可以减少β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的积累，这些蛋白的异常积累是阿尔茨海默病的特征。美国西奈山伊坎医学院的莱勒和莱茵斯坦的最新研究发现，阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）能与HSV-1病毒的一部分结合，这种结合可以帮助免疫系统更快地识别和攻击病毒。这表明，Aβ不仅是一种病理产物，也可能是大脑对HSV-1感染的一种防御机制。然而，在老年人中，免疫反应通常较弱，当HSV-1感染加剧时，会产生更多的β-淀粉样蛋白。这些蛋白形成了一种粘性的网状结构，试图控制感染引发的病理过程，但这也可能导致神经炎症增加，进而引发神经退化和认知能力下降。
图 抗病毒药物能够减少HSV1引起的与β-淀粉样蛋白相关的酶（BACE1和nicastrin）的增加
来源：Wozniak M A, Frost A L, Preston C M, et al. Antivirals reduce the formation of key Alzheimer's disease molecules in cell cultures acutely infected with herpes simplex virus type 1[J]. PloS one, 2011, 6(10): e25152.
HSV-2病毒感染也会导致神经母细胞瘤细胞中出现与阿尔茨海默病相似的病理特征。感染会导致tau蛋白的异常过度磷酸化和淀粉样蛋白的大量积累，这些都是阿尔茨海默病的主要病理标志。同时，HSV-2感染会减少淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的正常分解，抑制Aβ的分泌，影响细胞的健康。此外，HSV-2感染还会导致自噬过程的异常，自噬是一种细胞自我清理的机制，导致含有淀粉样蛋白的自噬小体在细胞内积累。
图 HSV-2感染在人神经母细胞瘤细胞中诱导 AD 样神经变性标志物
来源：Kristen H, Santana S, Sastre I, et al. Herpes simplex virus type 2 infection induces AD-like neurodegeneration markers in human neuroblastoma cells[J]. Neurobiology of Aging, 2015, 36(10): 2737-2747.
科学家们逐渐发现，预防细菌和病毒感染对大脑有益，嗜神经微生物，尤其是疱疹病毒，可能会引发慢性神经炎症。和单纯疱疹病毒相近的带状疱疹病毒（HZV），也可能触发阿尔茨海默病。世界上近三分之一的人口会患上带状疱疹，有带状疱疹病史的患者发生痴呆的风险增加。带状疱疹和疱疹都是由于疱疹病毒家族的病毒而发生的，会引起水疱性皮疹：但疱疹通常影响面部或口腔，或生殖器或直肠，带状疱疹通常影响靠近腰围的身体一侧。这两种病毒都能够在体内休眠并发作。2021年，美国西奈山伊坎医学院的莱勒和莱茵斯坦使用来自行为风险因素监测系统（BRFSS）的数据，分析评估了275名因定向障碍或记忆丧失而影响社交活动的受试者的带状疱疹疫苗接种情况，多变量线性回归分析表明，接种疫苗显著降低了因定向障碍或记忆丧失影响社交活动的风险（p=0.03）。另一项嵌套病例对照研究采用英国生物样本库228,223名参与者的数据，研究发现，痴呆诊断前3年或更久确诊带状疱疹的受试者，痴呆风险略有增加，但无统计学意义。然而，接种过Zostavax疫苗的受试者痴呆风险显著降低。
图 神经退行性变的相关因素
来源：Lehrer S, Rheinstein P H. Herpes zoster vaccination reduces risk of dementia[J]. in vivo, 2021, 35(6): 3271-3275.
疱疹疫苗的战斗：从挫折到突破
从2008年到2020年，美国推荐使用Zostavax疫苗预防60岁及以上人群的带状疱疹。Zostavax是一种减毒活疫苗，但滴度比目前批准的儿科水痘疫苗高得多。不过目前，Zostavax 疫苗已在美国停产，美国自2017年起推荐50岁及以上人群以及19岁及以上免疫功能低下的患者接种Shingrix疫苗。Shingrix是一种重组疫苗，包含水痘-带状疱疹糖蛋白E抗原和佐剂，需分两剂接种。Zostavax 和 Shingrix 都能引发T细胞依赖的免疫反应，但它们的保护效果有显著差异。对于60岁及以上曾感染水痘或带状疱疹的患者，Zostavax在降低带状疱疹风险方面的有效性略高于50%，且这种活疫苗的保护作用会在大约5年后减弱；Zostavax的优势在于只需接种一次。相比之下，Shingrix的有效性超过90%，并且不同于Zostavax，它对免疫功能低下的患者也安全有效。Shingrix需要接种两剂，且提供的保护可持续约七年。美国疾病控制与预防中心（CDC）现在建议，曾接种过Zostavax的人也应接种Shingrix。
图 SHINGRIX疫苗需在使用前将冻干的gE抗原成分与提供的AS01B佐剂溶液混合
来源：https://gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/en_US/Prescribing_Information/Shingrix/pdf/SHINGRIX
然而，HSV疫苗研发面临着更多技术挑战。首先，疫苗需要引发复杂的免疫反应，包括抗体反应和细胞免疫反应。中和抗体对于预防感染至关重要，而适应性细胞免疫对清除病毒有关键作用，因此这两者的协调使疫苗设计更加复杂。其次，HSV感染的免疫反应可能是基于组织特异性的，不仅仅体现在血液中，因此疫苗需要在感染部位如粘膜产生有效的免疫反应，这在技术上具有很大的难度。此外，虽然HSV抗原的保守性为开发具有广泛效力的疫苗提供了机会，但同时也意味着需要找到对HSV-1和HSV-2均有效的共同抗原。对于预防性疫苗，临床试验的目标不仅是完全预防感染，还可能需要设定一些更容易实现的指标，如减少与生殖器疱疹相关的症状。不同人群（未感染者和已感染者）可能需要不同的疫苗策略，进一步增加了开发的复杂性。最后，在低收入国家进行临床试验虽然重要，但也面临基础设施不足和资源短缺等现实挑战。
目前，全球尚无针对HSV-2的疫苗，制药公司在积极推进单纯疱疹病毒疫苗的研发。尽管GSK3943104重组蛋白疫苗没有取得成功，另一公司Moderna正开发一款基于mRNA技术的疫苗mRNA-1608，目前正在美国进行I/II期临床试验。BioNTech也在2022年12月启动了其HSV疫苗BNT163的首次人体I期试验。这是一种编码三种HSV-2糖蛋白的 mRNA疫苗，有助于防止HSV细胞进入和传播，以及抵消HSV的免疫抑制特性。
图 Moderna 的潜伏性与公共健康疫苗：单纯疱疹病毒疫苗（mRNA-1608）
来源：https://s29.q4cdn.com/435878511/files/doc_downloads/program_detail/2022/HSV-(05-04-22)
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