1937年9月，蒋介石迫于国内的压力，提前释放了陈独秀。
为了争取陈独秀，让他回到党的领导下参加抗日斗争，中央曾派出叶剑英、博古、董必武等人，先后和他在南京、武汉见面。经过几次会谈，双方取得了一些不错的进展。
1937年11月20日，《解放》周刊发表文章《陈独秀先生到何处去？》，希望陈独秀能“重振起老战士的精神，再参加到革命的行列中来。”这是非常积极的信号。但是，这项工作却很快被从苏联回国的王明、康生干扰、打断了。
1938年1月，刚刚回国的康生在报纸上发表了一篇措辞非常犀利的文章《铲除日寇侦探、民族公敌的托洛茨基匪徒》，无中生有地对陈独秀进行了大量的抹黑和造谣。他写道：九一八事变后，日本特务机关派人到上海同陈独秀托匪谈判，陈独秀每月领取日本人给的300元津贴，投靠了日寇。
陈独秀看到文章后非常生气，回信表示，自己绝不允许“人人相互妄指他人为奸细，以为任何势力的宣传手段”。
双方的争论虽然没有进一步发展下去，但关系急转直下。以至于后来王明下台，周总理几次派人劝说陈独秀去延安，陈独秀都不肯。
晚年的陈独秀生活贫苦，但安贫若素。蒋介石曾出资让他组织新的政党，他只要答应就可重新富贵，但他坚决拒绝。老朋友胡适曾邀请他去美国，也遭到了他的拒绝。
陈独秀最后长期隐居在四川江津（这里也是聂荣臻元帅的家乡），以教书为生，继续关注时局发展。1942年5月12日中午，陈独秀以医生介绍的偏方，泡制蚕豆花茶水，据称可治高血压。但其所用之蚕豆花有部分已发霉，用开水泡过后，汁水呈黑色，且味不正。陈独秀喝了此水中毒，最终于5月27日晚在四川江津鹤山坪石墙院（现在位于重庆）逝世，享年63岁。
陈独秀逝世后，由于经济拮据，家属无力将其归葬安庆，只能由当地士绅、生前好友资助，临时厝于江津城西门外鼎山邓燮康园地，后其三子陈松年根据父亲遗言，将其归葬安庆十里铺。1998年5月安徽省人民政府批准陈独秀墓为省级重点文物保护单位。
