脑转移（Brain Metastasis，BM）是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）最常见的转移类型，通常与患者不良预后相关。患者一旦发生脑转移，可引起癫痫、语言问题、局部神经功能缺损、嗜睡、记忆问题和精神状态改变等中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）并发症，如不及时治疗，病情可能快速进展，危及患者生命。
值得注意的是，携带表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）突变NSCLC患者群体的脑转移发生风险更高。根据《中国肿瘤临床与康复》显示，伴有 EGFR 突变的患者 3 年累积脑转移的发生率为 29.4% ～ 60.3%。根据沙利文数据显示，2017 年至 2023 年，中国伴有脑转移的 EGFR突变NSCLC 的新发患者人数由每年 9.33 万增加至 11.29 万，预计 2033 年将增加至每年 14.86 万。
尽管市场庞大，但目前伴有脑转移的EGFR突变NSCLC患者仍面临严峻的治疗困境。
其主要治疗方式有手术、化疗、放疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。对于在首次诊断时发现脑转移的 NSCLC 患者，如果脑转移病灶较少，可以考虑进行手术切除并结合化疗或放疗。然而，在中国仅有约 25% 的脑转移 NSCLC 患者符合接受手术治疗的条件。于该等符合条件的患者中，由于神经系统的重要性，选择接受脑肿瘤手术作为一线治疗的患者更少。
另一方面，由于大多数患者确诊时已是中晚期，错失了最佳手术时机，所以药物疗法是主要的治疗手段。但血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）和血肿瘤屏障（Blood-Tumor Barrier，BTB）限制了抗肿瘤药物进入中枢神经系统，绝大多数药物都是血脑屏障外排转运蛋白的底物，能够进入脑内的药物浓度非常有限，无法有效控制颅内肿瘤生长，因颅内肿瘤进展而死亡的患者比例正在逐年增加。
因此，针对EGFR突变NSCLC脑转移的治疗药物开发，主要围绕让药物通过血脑屏障，提高脑中药物浓度的方向展开。
EGFR-TKI“三代同堂”，奥希替尼年销售额近60亿美元
近年来，由于分子靶向治疗具有较强的针对性和较高的安全性，已成为 NSCLC 治疗的首选疗法。目前，EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors）上市产品已超 10 款，在中国，以第三代 EGFR-TKI 为主。第三代 EGFR-TKI 是专为克服第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后产生的 T790M 耐药突变而研发的，这是目前第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后最常见的耐药机制，占患者总人数 50% 以上。第三代 EGFR-TKI 中，阿斯利康研发的奥希替尼当属“最强王者”，近年销售额连创新高。
据不完全统计，EGFR-TKI 代表性上市产品信息汇总
（数据来源公开资料，根据产品上市时间排列）
根据阿斯利康财报显示，2023 年奥希替尼全球销售额达 57.99 亿美元，为全球第六大抗肿瘤药物。在国内，奥希替尼2023 年全年销售额达到了 70 亿元。第二、三名则分别是豪森药业的阿美替尼（2023 年销售额为 35 亿元），艾力斯的伏美替尼（2023 年销售额为 20 亿元）。
现有第一代 EGFR-TKI与第二代 EGFR-TKI 是血脑屏障外排蛋白的底物，不易通过血脑屏障，脑转移患者获益有限。第三代 EGFR-TKI 对注册临床试验中的部分脑转移患者进行了临床疗效的探索分析，结果见下表。
据不完全统计，第三代 EGFR-TKI 产品在 cFAS 集中 CNS mPFS 的数据对比
（数据来源丁香园肿瘤时间）
上述临床研究结果展示出第三代 EGFR-TKI 在治疗脑转移患者中的作用，为 EGFR-TKI 在治疗EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者中的应用提供了一定的证据。
需要注意的是，随着第三代EGFR-TKI广泛用于NSCLC的一线治疗，有部分患者仍会在治疗过程中出现颅内肿瘤进展而产生耐药，从而让第三代EGFR-TKI失效，对于这部分病人，临床尚亟需有效的治疗药物。
新一代EGFR-TKI、ADC、双特异性抗体等百花齐放，下一匹“黑马”即将诞生
事实上，尽管既往已经开展了多项研究，特别是第三代药物已经显示出治疗脑转移的良好疗效，但这些研究都是基于亚组分析或非常有限的临床样本量，证据强度不足。全球范围内，目前尚未有任何一款药物获批专门针对肺癌脑转移的适应症。是否存在一种疗法，能够突破脑转移这一行业痛点，减少脑转移患者的痛苦，并延长其生存期？
看准这一蓝海，全球医药公司都在大显神通，新一代 EGFR-TKI 、抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）、双特异性抗体（Bispecific Antibody, BsAbs）、奥希替尼改良药物等新兴药物遍地开花，只为攻下肺癌脑转移这一空白的“高地”。
据不完全统计，目前针对EGFR突变NSCLC脑转移有相关报道的新兴疗法
（根据公开资料整理，排名不分先后）
以下是细分新兴领域的代表性案例（受篇幅所限，仅列举个别领域的代表性案例，且每个领域仅选取一家代表性企业）：
①新一代EGFR-TKI：佐利替尼即将上市，血脑屏障透过率100%
佐利替尼（Zorifertinib，AZD3759）是由阿斯利康专为脑转移而设计开发的一款能够突破血脑屏障、增加 BBB 渗透的新一代 EGFR-TKI 。据 CDE 网站信息，该产品在中国的上市许可由晨泰医药进行申请。在目前正在临床开发的EGFR-TKI 药物中，这是第一个也是唯一一个非外排蛋白（P-gp/BCRP）底物的药物，能够提供更好的抗中枢神经系统转移肿瘤的疗效，在人体大脑和脑脊液（CSF）中可实现 100% 暴露，BBB 渗透率比奥希替尼高出数倍。
为了全面评估佐利替尼在EGFR 突变阳性 NSCLC脑转移适应症中的疗效，晨泰医药开展了全球首个专门针对伴未经治疗 CNS 转移 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的随机对照国际多中心研究（EVEREST 研究）。这是全球第一个专门针对脑转移患者的大型三期随机对照临床研究，总计入组近 500 例患者。EVEREST 研究结果显示，对伴有未经治疗 CNS 转移的 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 初治患者，佐利替尼相比对照组表现出更好的全身和颅内抗肿瘤疗效，安全性整体可控，无中枢神经系统毒性，未发现新的安全性信号。进一步分析提示，针对颅内肿瘤负荷重和/或 L858R 突变的患者，佐利替尼显示出更突出的疗效。佐利替尼组患者发生疾病进展时，主要的耐药机制是发生 EGFR T790M突变，这些患者可序贯第三代 EGFR-TKI 治疗，患者的总生存期可达 37.3 个月。
值得注意的是，相较于目前市面上已有的 EGFR-TKI在脑转移患者中的数据，EVEREST研究入组的脑转移患者病情更重，更具临床代表性，比如，L858R突变患者和颅内病灶数＞3个的患者比例均更高。
CDE官网显示，佐利替尼已于 2023 年 1 月申报上市，预计将于今年获批。该产品一旦上市，将成为全球首个专门针对 NSCLC 脑转移这一适应症的上市产品，也将填补肺癌脑转移领域的空白。根据公司预测，该产品在中国的销售峰值将达到 35 亿元。
②双特异性抗体：Amivantamab联合疗法显示明显颅内活性
强生的EGFR/c-MET 双特异性抗体 Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃万妥单抗）最近也十分火热。在 MARIPOSA-2 的临床 III 期研究数据中，Amivantamab首次显示了其联合治疗方案可提供颅内活性：
具体而言，与仅接受化疗的患者相比，Amivantamab 联合疗法使颅内进展或死亡的风险降低了 45%，中位颅内无进展生存期分别为 12.5 个月和 8.3 个月（HR=0.55；95% CI：0.38-0.79，P=0.001）。在与奥希替尼的头对头试验中，Amivantamab 联合 Lazertinib 组中 41% 的患者具有脑转移史，奥希替尼组中为 40% 。在有脑转移史的患者中，两组的中位 PFS 为 18.3 个月和 13.0 个月（HR=0.69，P=0.010），Amivantamab 联合 Lazertinib 可降低 31%的疾病进展或死亡风险。
③奥希替尼改良药物：氘代化管线TY-9591已有临床颅内相关数据
TY-9591 是奥希替尼的改良药物，由同源康公司开发，通过奥希替尼分子的氘代化改变奥希替尼在人体内的代谢方式，借此来实现提升奥希替尼安全性的目的。
在一项 Ib 期及 II 期临床研究的 29 例初治可评估 NSCLC 脑转移患者中，TY-9591 在 160mg 剂量下的颅内客观缓解率（iORR）达 100%，完全缓解率（CR）达 14%，中位缓解深度为 62%，常见的不良反应为血细胞计数降低等实验室检查异常，绝大部分为 1-2 级。
除上述产品外，近几年大火的 ADC，也在 EGFR 突变 NSCLC 伴脑转移领域有相关的数据展示。例如，第一三共的 ADC 产品 U3-1402，在一项针对局部晚期/转移性 EGFR 突变 NSCLC 和既往 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的 I 期剂量递增/扩展试验中，根据脑转移状态对抗肿瘤活性的分析显示，在接受 U3-1402 治疗的 25 名脑转移患者中有 8 名出现客观反应，其他 12 名患者病情稳定，DCR 为 80%，中位 PFS 为 8.2 个月。在 27 名无脑转移病史的患者中，缓解率为 41%，DCR 为 67%，中位 PFS 为 8.2 个月。
在第四代 EGFR-TKI 领域，也有企业披露了其管线在脑转移领域的相关数据。例如红云生物的第四代 EGFR-TKI 管线 H002，被证明在大鼠 I-fage 给药后可穿过血脑屏障，可能对 EGFR 突变 NSCLC 脑转移肿瘤具有潜在的治疗效益。
除了上述个别例子之外，针对EGFR突变NSCLC脑转移有关的新兴疗法还有很多，更多创新药物或联合疗法不断涌现，还需要更多针对性、前瞻性、大规模对照临床试验来对脑转移的疗效进行探索和验证。但毋庸置疑的是，在EGFR突变NSCLC 脑转移治疗领域，小分子EGFR-TKI 作为一线治疗首选药物的地位仍将长久持续。
参考文献：
1、《中国肿瘤临床与康复》2023年4月第30卷第1期，《非小细胞肺癌脑转移研究进展》
2、川北医学院学报，《血脑屏障与恶性肿瘤脑转移》
3、肿瘤资讯，《【2023 ASCO】吴一龙教授深入解读新型 EGFR 抑制剂AZD3759（佐利替尼）在肺癌脑转移患者中的III期临床数据》
4、丁香园肿瘤时间，《多维度解读三代 EGFR-TKIs 在晚期 NSCLC 脑转移的疗效》
5、丁香园肿瘤时间，《许川教授：奥希替尼联合化疗颅内疗效显著，为 EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者带来新治疗选择》
6、同源康招股书
*封面图片来源：123rf
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