2024年第一个接到来自斯德哥尔摩的获奖通知的，原来是他俩——2024年诺贝尔奖公布的第一个奖项于中国国庆假期的尾巴——北京时间10月7日17时30分在瑞典公布，由此拉开「诺奖周」的序幕。
2024年度诺贝尔生理/医学奖得主是美国马萨诸塞州大学医学院教授维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和哈佛大学医学院教授加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用。他们将共享1100万瑞典克朗奖金（约合745万元人民币）。
自发现RNA的155年，因为RNA方面的相关研究而荣获诺贝尔生理学或医学奖、化学奖的，至少有10次。诺贝尔奖委员会表示，他们令人惊讶地发现揭示了基因调控的全新维度，microRNA在基因调控中发挥着至关重要的作用。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，该原理对于包括人类在内的多细胞生物体的发育和功能至关重要。
遗传信息从DNA流向mRNA再流向蛋白质的过程。图片来源：诺贝尔奖官网
这两位美国学者之前一直被当做是「诺奖遗珠」。2006 年，安德鲁·法尔和克雷格·梅洛因发现了RNA（核糖核酸）干扰机制获得当年的诺贝尔生理学或医学奖。当时，有一种声音认为，安布罗斯和鲁夫昆也理应获奖，因为他们发现的microRNA也是重要的转录调节剂。而后，即使他俩在2008年获得拉斯克基础科学研究奖，2009年获得霍维兹奖，也已经是十五六年前的事了。
我们通常把目前诺奖预测命中率最高的的拉斯克奖和霍维兹奖称为诺奖风向标中的「前两大家」，比例接近50%，也就是说有将近一半的科学家在获得拉斯克奖和霍维兹奖后若干年即获得诺奖。
但是，得过这两个奖项的年头越久，其实获得诺贝尔奖的概率是在下降的。根据统计，拉斯克基础医学研究奖的得主在得奖10年后获得诺奖的概率仅仅只有11.70%，霍维兹奖得主在得奖10年后获得诺奖的概率仅仅只有7.54%，比率可谓相当低。
可以说，这两位学者在获得拉斯克奖和霍维兹奖后十五六年还能拿诺贝尔奖，是较小概率事件。今年，安布罗斯71岁，鲁夫昆72岁。
但恰恰，今天是见证奇迹的时刻。
在奇迹背后，是两位科学家跌宕曲折的科研生涯。安布罗斯在麻省理工学院 （MIT）进行了6年的博士后研究才获聘为哈佛大学首席研究员，在哈佛大学任教期间做出了如今的诺奖级成果，他却没能获得终身教职，转投达特茅斯医学院。
有意思的是，当安布罗斯获得被称为美国医学界最高奖的拉斯克奖后，哈佛大学邀请安布罗斯回归，他拒绝了。
安布罗斯（左）和鲁夫昆（右）。图片来源：诺贝尔奖官网
当寒门学子遇到前「嬉皮士」
成就一门三诺奖得主的嘉话
1952年，鲁夫昆出生在美国加利福尼亚州伯克利的一个平凡但好学的家庭，父亲是名土木工程师，母亲是名家庭主妇，却坚持到快50岁还拿了个心理学本科文凭。受当时美苏航天竞赛影响，鲁夫昆从小对科技着迷，家里买了显微镜、天文望远镜等。
1953年，安布罗斯出生于美国东北部新罕布什尔州汉诺威的一个小农庄，他家有8个娃。为了养这么多孩子，父母的压力可想而知。他父亲是波兰人，第二次世界大战时被德国人抓去做苦工，直到被美国军队救了。他父亲跟着美国军队打工，这个连中学都没读完的汉子才借机学了英文，读了些书。
安布罗斯为父亲不能接受更多教育而可惜，他很珍惜学习机会，恰逢上世纪60年代，美国阿波罗飞船登月成功，他由此立下成为一名天文学家的理想。
1971年，18岁的安布罗斯进入麻省理工学院 （MIT）学习天文学，可他发现自己的物理算术能力一般。加上他的室友给他科普了分子生物与基因组学的奥秘，他转向学习分子生物科学。
在麻省理工学院 （MIT）他师从博士期间师从新科诺贝尔奖得主戴维·巴尔的摩（David Baltimore，1975年诺贝尔生理学或医学奖得主）。博士毕业以后，1979年，安布罗斯进了一个实验室，导师是霍维茨(H. Robert Horvitz)。
霍维茨当时才32岁，也就比安布罗斯大6岁，安布罗斯是霍维茨带的第一个博士后，安布罗斯跟着这位年轻导师进行了6年的博士后研究。谁又能想到，23年后，霍维茨获得2002年诺贝尔生理学或医学奖，成就了一段一门三诺奖得主的嘉话。
霍维茨以研究秀丽隐杆线虫（C. elegans）而知名，尽管这种线虫只有1毫米长，但它拥有许多与更复杂动物相似的专门化细胞类型，因此成为研究多细胞生物组织发育的有用模型。
当时，霍维茨研究的课题是基因筛选，在线虫中找有产卵缺陷的突变体，也就是不能产卵的。安布罗斯分到的研究方向和发育有关，特别关注影响发育时间的相关基因，因为这些基因突变造成线虫发育提前或延迟。
安布罗斯发现一种线虫突变体lin-4，早期幼虫阶段细胞反复分裂，最终出现发育迟缓。不久，他又观察到另一种突变体lin-14，线虫直接跨越早期阶段而出现早熟表型。两种表型差异暗示lin-4和lin-14在蠕虫发育过程发挥相反作用。
值得一提的是，1982年，鲁夫昆也加盟霍维茨实验室做博士后研究。鲁夫昆虽然年长安布罗斯一岁，但博士毕业却晚了3年。
那是因为鲁夫昆从加利福尼亚大学伯克利分校大学物理专业毕业后，恰逢当时中东石油危机、美国经济不景气，鲁夫昆开着一辆蓝白色的69年款道奇面包车一路漂流，这一走就是两年，最终在俄勒冈州的一家植树合作社找到了一份工作。
而后，他到南美洲旅行了6个月，直到在一家俱乐部翻到了一堆《美国科学杂志》，才重燃对科学的向往。他考入哈佛大学读分子生物学专业，重新回到了学术道路的正轨。
读研期间，鲁夫昆师从哈佛大学的动植物双料大牛Fred Ausubel， 学会了一身转基因的好本事，这对于他日后和安布罗斯的合作有大用。
正是在霍维茨实验室，鲁夫昆开始研究控制秀丽隐杆线虫发育时间的遗传信号通路研究，开启了与安布罗斯关于线虫发育的多年合作。
利用分子克隆技术，鲁夫昆和安布罗斯鉴定了两个与线虫发育时间相关的突变株：lin-4 和 lin-14。他们首先发现lin-14基因编码一种蛋白产物，该产物在线虫发育早期大量积累，随后出现急剧下降，如果不出现下降，则会造成线虫重复早期细胞分裂，而之所以会出现下降，原因在于lin-4的产物具有抑制lin-14蛋白积累的功能，但这种调控机制不得而知。
1985 年，安布罗斯和鲁夫昆双双成为哈佛大学医学院的首席研究员。1993年，未能在哈佛大学获得终身教职的安布罗斯，转投达特茅斯医学院，成立了自己的实验室。
在各自的实验室中，安布罗斯和鲁夫昆分头展开研究。安布罗斯专注于 lin-4，鲁夫昆专注于 lin-14，安波罗斯后来回忆说，这是竞争也是合作：「我在这方面，至少也要做得像他一样好。」
两位科学家意识到lin-4 microRNA序列与lin-14 mRNA中的互补序列相匹配。图片来源：诺贝尔奖官网
在此期间，安布罗斯发现lin-4基因产生了一种异常短小的RNA分子，它不编码蛋白质。与此同时，鲁夫昆发现lin-14基因的调控发生在蛋白质合成阶段，而不是mRNA生成阶段。
当两位科学家比较研究结果时，他们发现lin-4的短序列与lin-14 mRNA中的一段序列互补。进一步的实验证实，lin-4 微小RNA通过与lin-14 mRNA的互补序列结合，阻止了lin-14蛋白质的合成。
这一发现揭示了一种全新的基因调控原理，由一种此前未知的RNA实现—— 微小RNA。
microRNA 揭示了基因调控的新维度。图片来源：诺贝尔奖官网
值得一提的是，有一位名叫若诗琳·李（Rosalind Lee）的女技术员进了安布罗斯的实验室，成为了他的合作伙伴。1993年，安布罗斯正是和若诗琳·李及博士后Rhonda Feinbaum一起发现了首个microRNA lin-4。若诗琳·李后来在《细胞》（Cell）《科学》（Nature）杂志发表过多篇第一作者署名的重要论文，是安布罗斯获奖成果中不可或缺的部分。
但真正改变安布罗斯人生的是，若诗琳·李成为了安布罗斯的夫人，可谓是赢了夫人又得奖。
其实，这样相互成就的科研夫妻档还有很多。诺贝尔奖生理学或医学奖的潜在人选之一、来自美国宾夕法尼亚大学的华人女科学家李文渝在2020 年度荣获生命科学突破奖时，曾发表获奖感言称：「我要永远感谢 John Trojanowski，他是我的伴侣和长期合作者，他不仅教会了我神经病理学，还激励了我接受在神经退行性疾病中识别疾病蛋白这一雄心勃勃的挑战。」
从学钢琴到研究大脑，本科毕业于英国皇家音乐学院钢琴表演专业的李文渝，半路出家转向理工科，在哈佛医学院和波士顿儿童医院做博士后期间，李文渝遇到了将来的丈夫John Trojanowski。
博士后出站后，李文渝在制药公司工作了两年。1981 年，李文渝加入了宾夕法尼亚大学，与 John Trojanowski 一起研究大脑中的疾病迹象。
图：李文渝（右）和伴侣及长期合作者John Trojanowski（右）。
而在123年诺奖史中，除了我们耳熟能详的居里夫妇和居里夫人长女小居里夫妇之外，还有3对夫妻一起得过诺贝尔奖，其中2对拿的都是生理学或医学奖。离我们最近的一对，是2014年生理学或医学奖得主梅·布里特·莫泽和丈夫爱德华·莫泽。
为了赶在截稿前交论文给《科学》
生怕睡着的他站着写论文
1993年，安布罗斯在线虫中发现了第一个microRNA lin-4。几乎同一时期，鲁夫昆探索出了microRNA lin-4 的3’UTR调控机制。
安布罗斯将这一发现发表在《细胞》（Cell）上，可之后的很长一段时间，学界没多少人当回事，当时人们认为，lin-4只在线虫里发现过，且当时没有有力证据表明microRNA在其他生物体内可保守存在，也就是说，这可能是线虫特有的，和人体没关系。
如今，在PubMed上搜索关键词microRNA,有超过17万条结果。而在 1993年，整个领域的参考文献只有2篇——分别来自安布罗斯和鲁夫昆。
根据曾与安布罗斯和鲁夫昆有过学术往来的梁英、光寿红、刘颖在《知识分子》的撰文称，尽管这些发现足够证明microRNA调控基因表达的基本特征，但是当时缺乏有力证据，且从他们发现了第一个microRNA后，后续的7年期间再无新的microRNA被发现，也无其他同行报道发现类似的非编码microRNA，所以安布罗斯自己也怀疑lin-4的发现是线虫发育的一个特例，并无推而广之的意义。
安布罗斯的这篇论文在发表后的头几年，引用量寥寥，头10年引用量的总和还比不过后来一年的引用量。
在这样的情况下，安布罗斯都没敢让学生做lin4的相关课题，一来难度大，二来他也担心出不了成果耽误了学生们的青春。谁又能想到，lin4的相关研究会进一步打开生命世界的大门，甚至获得诺贝尔奖的认可？
DOI：10.1016/0092-8674(93)90529-y
在1993年到2000年期间，安布罗斯实验室陆陆续续发现lin-4/ lin-14的调控关系似乎具有广泛的意义。根据梁英、光寿红、刘颖在《知识分子》撰文称，由于该发现的前瞻性，当时并未引起很多科学家的重视，加上microRNA在当时被认为不具有普遍的调控意义，很多问题难以被解释，此后一段时间microRNA的相关研究基本处于停滞状态。
后来的几年，安布罗斯一直想再找到一个microRNA，但久久无所获。直到7年后的一天， 他看到《科学》（Nature）杂志发表的一篇论文，让他振奋。
原来，是他的老相识鲁夫昆在线虫中发现了第2条MicroRNA 由let-7基因编码 。与lin-4不同，let-7基因在整个动物界高度保守，它在果蝇、斑马鱼、海胆和人类中都有表达。这意味着microRNA的调节作用并不局限于秀丽隐杆线虫，这一发现引发了科学界的巨大兴趣。
鲁夫昆克隆了 let-7，这是编码 microRNA 的第二个基因。图片来源：诺贝尔奖官网
鲁夫昆的发现大大激励了安布罗斯，随后，他苦干加巧干, 发现了好些新的MicroRNA。
一个里程碑节点出现在2001年8月10日，他提交给《科学》（Nature）杂志的一篇论文。这篇论文被杂志编辑戏称为「写作上不忍卒读」。起因是8月6日，安布罗斯接到来自于《科学》（Nature）的一封邮件，请求他审Tuschl的一篇来稿，Tuschl在果蝇和人类中发现了新的MicroRNA。
安布罗斯当时回复说，利益冲突，这篇和MicroRNA相关的论文他不能审。 可第二天，他向《细胞》（Cell） 提交了一篇有类似发现的预稿，却被编辑拒绝。同一天，他问《科学》（Nature）杂志，《科学》杂志感兴趣吗？
《科学》杂志编辑的答复是，要求安布罗斯3天内交稿，还得完成和Tuschl 等另外2篇论文的审稿。
后来受访时安布罗斯回忆，那时候，他文章还没动笔，没有整理任何数据。于是，在截稿前的60多个小时，安布罗斯赶着做了好几个实验，同时要做图、写论文，据说，当时他生怕自己睡着，写论文都一直站着写。
于是，有了这篇特别的论文。一个非编码RNA研究的黄金时代由此开启。
DOI: 10.1126/science.1065329
参考资料：
1.郭晓强、李岩异：《150年前一项微不足道的研究，成长为收获9次诺贝尔奖的最前沿》.返朴.2023年10月21日
2.梁英、光寿红、刘颖：《当年哈佛不要的人，获得2024年诺贝尔生理学或医学奖》.知识分子.2024年10月7日
3.《你能长成个人，离不开他们发现的这个分子｜直击诺奖》.果壳.2024年10月7日
4.《迟到 18 年的诺奖？长达 7 年无人信，该领域还被质疑「造假重灾区」》.丁香园.2024年10月7日