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面容特殊伴有多器官系统异常
生下一个漂亮的小孩，相信很多家庭会因此欢欣雀跃，但有时候这种“漂亮”可能并不幸运。
1981年，Niikawa等[1]和Kuroki[2]等两组日本人员同时报道了一系列特殊的患者，这些患者具有共同的特点，那就是长相特殊，他们拥有大眼睛、长睫毛、大耳朵，下眼睑外侧外翻，类似日本歌舞伎的面容。
图1 左：KS患者的面部，右：歌舞伎[1]
研究人员还发现，这些患儿除了面容特殊，身体还出现了多器官系统异常，包括骨骼畸形、皮纹异常、智力缺陷等等。由于患者外貌与歌舞伎演员的装扮相似，这种综合征被命名为“Kabuki syndrome（KS，歌舞伎综合征）”。
美丽面容的背后，是随之而来的痛苦
KS是一种罕见的基因疾病，目前研究发现，该病主要与KMT2D（组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2D）和 KDM6A（赖氨酸特异性去甲基化酶6A）两个基因的突变相关，这两种突变通过组蛋白修饰引起染色质构型重塑，因此影响了基因的表达，导致患儿发育和功能的异常。
日本率先报道了KS的发病率约1:32000，国内尚无对该病发病率的统计。全球由KMT2D和KDM6A基因变异导致的KS患者报道已超过400例，中国共报道82例患者。
文献报道显示，KS患者多存在以下5种临床特征[3]：
特殊面容：稀疏拱形眉毛、长睫毛、长睑裂，下眼睑外侧三分之一外翻，鼻尖宽和/或凹陷，大耳朵突出，发育不全的对耳轮；
图2 KS患者的特殊面容[3]
骨骼发育异常：第5手指很短、内弯，第5指中节骨缩短，第4或第5掌骨缩短，腕骨粗，肋骨变形，骶骨内凹，脊柱侧凸，脊椎裂，关节松弛，髋/膝关节脱位，足畸形等；
图3 患者双手弯曲不能伸直[4]
皮肤纹理异常：皮纹多皱褶，手部尺侧箕型纹增多，小鱼际区箕型纹增多，指腹突出样隆起，断掌，第4、5指单一横纹，指纹三角的c或d缺失等；
智力障碍：轻至中度智力障碍；
生长发育迟缓：身高、体质量低于正常同龄人，还可出现小头畸形。KS患儿的身材矮小大部分在幼儿期以后出现，提示该表型与年龄有关，随年龄增大身材矮小更加明显。
KS患者除了以上5点典型临床表现以外，还可累及其他器官和系统，包括：
1.神经系统：肌张力下降，癫痫发作的发生率较高（10%~39 %），但抗癫痫药物治疗效果较好；
2.心血管系统：可合并先天性心脏病，主动脉缩窄较多见；
3.内分泌系统：低血糖、先天性甲状腺功能减退及生长激素缺乏等，但较少见，部分女孩可发生乳房提前发育；
4.泌尿生殖系统：融合肾、异位肾、肾积水、马蹄肾、肾发育不良及集合管重复畸形等，男性可出现尿道下裂、隐睾及小阴茎，女性可见到阴唇未发育；
5.消化道系统：结肠炎、肛门闭锁、肛瘘、胆道闭锁、先天性膈疝等；
6.呼吸系统：反复呼吸道感染、膈肌异常等；
7.免疫系统：可出现免疫缺陷，可能与患儿反复中耳炎及感染有关；
8.血液系统：溶血性贫血、自身免疫性血小板减少症等；
9.耳朵：慢性中耳炎常见，是导致失聪的主要原因；
10.眼科：斜视、白内障、角膜畸形、视神经萎缩等。
如何对该病进行诊断？
根据KS综合征2018年国际诊断共识[5]，患有婴儿肌张力低下，发育迟缓和/或智力低下，且具有以下一项或两项主要标准的任何年龄的男性或女性患者可迸行KS 诊断：
1. 致病性和可能致病性变异KMT2D或KDM6A；
2. 在生命的某阶段有典型面部特征：长眼裂伴（按年龄测量的眼裂长度≥2SD）伴下眼睑1/3 外翻和如下中的2项：
（1）拱形眉和阔眉伴外 1/3 豁口眉或稀疏眉；
（2）短鼻小柱，扁鼻尖；
（3）大扇风耳；
（4）胎脂垫。
需要注意的是 KS 特征面容会随年龄不断变化，3-12岁之间最典型，婴儿期难识别，青春期下眼睑外翻可能会消失。
图4 睑裂的标准测量方法
目前对KS尚无根治方法，只能对症治疗， 涉及内分泌、遗传、康复、心理、耳鼻咽喉科及社会工作者等多学科管理。 但若儿童期经过合理对症治疗，大多数KS患儿可以存活至成年。因此，对于临床上考虑KS的患儿，应尽早进行基因检测明确诊断。
参考文献：
[1]Niikawa, N., Matsuura, N., Fukushima, Y., Ohsawa, T., & Kajii, T. (1981). Kabuki make-up syndrome: A syndrome of mentalretardation, unusual facies, large and protruding ears, and postnatal growth deficiency. The Journal of Pediatrics, 99(4), 565–569.
[2]Kuroki Y，Suzuki Y，Chyo H，et al．A new malformation syndrome of long palpebral fissures，large ears，depressed nasal tip,and skeletal anomalies associated with postnatal dwarfism and mental retardation［J］． Pediatr,1981，99:570-573．
[3]Boniel S, Szymańska K, Śmigiel R, Szczałuba K. Kabuki Syndrome-Clinical Review with Molecular Aspects. Genes (Basel). 2021 Mar 25;12(4):468.
[4]上官华坤,苏畅,巩纯秀,欧阳倩,曹冰燕,王剑,陈瑞敏.KMT2D或KDM6A基因突变致歌舞伎综合征4例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2019,34(22):1738-1740.
[5]黄慧,杨玉.Kabuki综合征2018年国际诊断共识解读[J].江西医药,2020,55(1):1-4,7.
本文来源：医学界罕见病频道
责任编辑： 老豆芽
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