*仅供医学专业人士阅读参考
特邀通讯作者赵英仁教授解读重点内容。
整理 | 垣衣
8月，《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南（2024年版）》（以下简称“2024版指南”）重磅发布。围绕乙型肝炎母婴传播的诊疗和预防相关10个问题，一共纳入了14条推荐意见。
“医学界”借此指南发布之际，邀请指南执笔专家西安交通大学第一附属医院赵英仁教授做客“医学界”《执笔者说》直播间，为大家解读指南重点内容。
时隔5年，指南更新5大重点内容
谈及指南的制定背景，赵英仁教授表示世界卫生组织（WHO）建议，所有指南都有更新周期，需根据各个研究领域的不同进展，来进行周期为2-5年的更新。最新的重磅研究成果发布为指南的制定与更新奠定了良好的基础，随着研究证据的更新，一些药物不再应用于临床，新的药物或许会得到进一步的拓展。
而2024版指南正是时隔5年对2019版指南进行的更新，赵英仁教授对指南更新内容总结为以下5点：
一、坚持疫苗接种、确认乙肝免疫球蛋白（HBIG）剂量：
“目前我国乙肝疫苗接种的覆盖率已经达到99.6%，虽然其覆盖率足够高了，但疫苗仍是预防乙肝母婴传播阻断最重要的手段。”赵英仁教授强调。
2024版指南中也指出，新生儿产后及时接种乙型肝炎疫苗是阻断HBV母婴传播的最重要措施，可使HBeAg阳性孕妇的母婴传播率从82.9%降至15.9%，HBeAg阴性孕妇的母婴传播率从10.3%降至2.3%。
推荐意见：慢性HBV感染孕妇所生新生儿出生后12h内尽早接种1针重组乙型肝炎疫苗（10μg酵母疫苗或20μg中国仓鼠卵巢细胞疫苗），并在1月龄和6月龄分别接种第2针和第3针疫苗（1A）；低体质量儿或早产儿，若生命体征稳定则在出生12h内尽早接种第1针乙型肝炎疫苗，满1月龄后，再按“0-1-6月”程序接种3针乙型肝炎疫苗；若生命体征不稳定，应在生命体征平稳后尽早接种第1针乙型肝炎疫苗（1A）。
对于HBIG的注射，既往指南对剂量有不同推荐（100IU和200IU），而2024版指南在对现有证据进行评价后，做出了明确推荐。
推荐意见：慢性HBV感染孕妇所生新生儿出生后12h内，在与接种乙型肝炎疫苗不同的部位尽早注射1剂100IU HBIG（1A）。
二、明确辅助生殖技术不会增加感染率
2019版指南中提到关于辅助生殖技术是否会增加HBV感染率是这样说的：慢性HBV感染不孕症女性，行辅助生殖后的卵裂率、种植率、临床妊娠率和流产率等与非HBV感染者相比差异无统计学意义，建议可正常进行辅助生殖，妊娠期常规进行母婴阻断及随访（2C）。
赵英仁教授强调，2024版指南对这一推荐意见进行了更新，给出了明确的推荐意见：
慢性HBV感染不影响不孕症妇女辅助生殖技术助孕后的优质胚胎率、临床妊娠率和活产率等（2B）；不增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎膜早破，以及新生儿低出生体质量的风险（2B）；辅助生殖技术助孕不增加不孕症妇女HBV母婴传播的风险（2C）。
三、强调慢性HBV感染产妇的产后管理方案
赵英仁教授表示2024版指南对于产后管理方面有非常大的更新，2024版指南较2019版指南对产后管理做出了详细推荐：
推荐意见：妊娠前或妊娠期符合慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的孕妇，产后继续抗病毒治疗并进行随访监测（1B）。妊娠期不符合抗病毒治疗适应证且以阻断母婴传播为目的进行预防性抗病毒治疗的孕妇，产后即刻至产后3个月停药不增加肝脏生物化学指标异常的风险，停药者应密切监测肝脏生物化学和HBV DNA定量等指标（1B）；若此类孕妇抗病毒治疗期间HBV DNA和HBeAg水平下降明显，预期继续抗病毒治疗效果良好，产后可继续抗病毒治疗（1B）。
四、HBV感染孕妇的干预时机与推荐药物
HBV感染孕妇的启动抗病毒治疗时机一直是大家关注的问题，各国依据其发展程度与国情对于干预时机有不同的推荐意见。
HBV DNA≥2×105IU/mL的孕妇所生婴儿经乙型肝炎疫苗和HBIG联合免疫预防仍存在母婴传播的风险。贝叶斯网状荟萃分析和系统评价与WHO系统评价均表明：与妊娠晚期启动抗病毒治疗相比，妊娠28周之前启动抗病毒治疗发生母婴传播的风险更低；妊娠中期与妊娠晚期启动治疗的妊娠不良事件和新生儿出生缺陷率等无明显差异。
因此，2024版指南推荐存在母婴传播高风险的孕妇于妊娠24～28周启动抗病毒治疗以阻断母婴传播。28周以后首次就诊的孕妇，若HBV DNA≥2×105IU/mL，建议立即启动抗病毒治疗以阻断母婴传播。
而对于阻断药物，2024版指南中推荐妊娠期口服富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）（1A）或富马酸丙酚替诺福韦（TAF）（1B）阻断母婴传播。
五、慢性HBV感染孕妇所生婴儿需要增强免疫
2024版指南对于慢性HBV感染孕妇所生婴儿是否需要增强免疫的问题也给出了明确的推荐意见：
慢性HBV感染孕妇所生婴儿应动态监测抗-HBs水平。对首次3针乙型肝炎疫苗免疫无应答者（HBsAg阴性、抗-HBs阴性或<10mIU/mL），可再按照“0-1-6月”程序重复接种，并于重复接种后1~2个月检测抗-HBs水平。部分专家建议对于HBeAg阳性的慢性HBV感染孕妇所生婴儿或7月龄抗-HBs处于低水平的婴儿，可于2岁前及时加强免疫，不应等到其抗-HBs转阴再加强免疫。
除去以上5点更新的总结，赵英仁教授也为我们解读了指南的重点内容，我们接着阅读。
预防HBV母婴传播的措施，指南推荐这5点
推荐意见1：慢性HBV感染孕妇所生新生儿出生后12h内尽早接种1针重组乙型肝炎疫苗（10μg酵母疫苗或20μg中国仓鼠卵巢细胞疫苗），并在1月龄和6月龄分别接种第2针和第3针疫苗（1A）；低体质量儿或早产儿，若生命体征稳定则在出生12h内尽早接种第1针乙型肝炎疫苗，满1月龄后，再按“0-1-6月”程序接种3针乙型肝炎疫苗；若生命体征不稳定，应在生命体征平稳后尽早接种第1针乙型肝炎疫苗（1A）。
推荐意见2：慢性HBV感染孕妇所生新生儿出生后12h内，在与接种乙型肝炎疫苗不同的部位尽早注射1剂100IU HBIG（1A）。
推荐意见3：未达到慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的孕妇HBV DNA≥2×105IU/mL时，建议口服抗病毒药物以阻断母婴传播（1A）；妊娠中晚期HBV DNA为1×104~2×105IU/mL的孕妇，建议与孕妇充分沟通后决定是否口服抗病毒药物（1B）；HBV DNA定量检测不可及的地区，HBeAg阳性可作为孕期抗病毒治疗阻断母婴传播的替代指标，但仍建议孕妇进行HBV DNA检测（2B）。
推荐意见4：推荐妊娠24～28周HBV DNA≥2×105IU/mL的孕妇启动抗病毒治疗以阻断母婴传播（1B）；妊娠28周以后首诊发现HBV DNA≥2×105IU/mL的孕妇，建议立即启动抗病毒治疗以阻断母婴传播（1B）。
推荐意见5：推荐妊娠期口服TDF（1A）或TAF（1B）阻断母婴传播。
赵英仁教授在上文中已经对推荐意见1和2做了强调，对于推荐意见3也做出了详细解读：“推荐意见3是针对孕期干预时间做出的推荐，关键推荐内容在于我们评价了在1×104~2×105IU/mL的孕妇人群中，认为如果此前有乙肝感染家族史，这部分人群需受到重视，建议与孕妇充分沟通后决定是否需要口服抗病毒药物。”
而对于推荐意见5，赵英仁教授也做了补充：“从短期及长期的维度上对孕妇及婴儿进行的评价结果，均认为口服TDF为1A类的推荐证据；而另一用药，我们推荐了TAF，但因为目前没有对孕妇及婴儿长期用药的证据，所以口服TAF我们推荐为1B类证据，但我们相信后续一定会有长期用药的研究证据公布，这也属于我们后续指南更新的范畴。”
最后，赵英仁教授强调，对于比较偏远的地区（HBV DNA定量检测不可及的地区），HBeAg阳性可作为孕期抗病毒治疗阻断母婴传播的替代指标，但若条件允许仍建议孕妇进行HBV DNA检测，以便于指导用药。
感染孕妇的妊娠、产后管理及母乳喂养问题
“怎样保证母亲的治疗是安全的，又对婴儿的影响是最低的，这是乙肝感染患者产后管理最基础的问题。”赵英仁教授说道。
在抗病毒治疗期间妊娠，药物是否会增加新生儿出生缺陷的风险是孕妇和临床医师共同关注的问题。对于抗病毒治疗期间发生妊娠的慢性HBV感染孕妇的管理，指南给出了如下推荐意见：
推荐意见：抗病毒治疗期间妊娠者，若口服TDF，建议继续TDF治疗（1B）；若口服TAF，可与孕妇沟通后继续TAF治疗（2B）；若口服恩替卡韦（Entecavir），建议更换为TDF治疗；存在骨质疏松、肾损伤或其高危因素的孕妇选择TAF治疗（2B）。
而谈及产后管理时，赵英仁教授对于是否需要产后停药问题做出了解释：“如果孕妇在抗病毒治疗后，其HBV DNA和HBeAg水平下降明显，或发生了HBeAg的血清学转化，这部分人群我们不建议他停药。而这一点2024版指南也给出了明确的推荐意见。”
推荐意见：妊娠前或妊娠期符合慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的孕妇，产后继续抗病毒治疗并进行随访监测（1B）。妊娠期不符合抗病毒治疗适应证且以阻断母婴传播为目的进行预防性抗病毒治疗的孕妇，产后即刻至产后3个月停药不增加肝脏生物化学指标异常的风险，停药者应密切监测肝脏生物化学和HBV DNA定量等指标（1B）；若此类孕妇抗病毒治疗期间HBV DNA和HBeAg水平下降明显，预期继续抗病毒治疗效果良好，产后可继续抗病毒治疗（1B）。
对于大家都关注的母乳喂养问题，赵英仁教授表示：“关于感染患者母乳喂养的问题，实际上可以分为两个方面，首先需明确慢乙肝妇女母乳喂养是否增加母婴传播的风险，其次是口服抗病毒药物期间母乳喂养的安全性。
指南中对于母乳喂养的安全性也给出了详细的证据分析：虽有研究在母乳中检测到HBsAg和HBV DNA，但是母乳喂养并未增加母婴传播的风险。鉴于母乳喂养对母亲和婴儿的益处显著，慢性HBV感染孕妇所生婴儿在接受联合免疫后可以母乳喂养。
而对于口服抗病毒药物期间母乳喂养安全性，指南分析：TDF和TAF均是替诺福韦的前药，口服后通过肠道快速吸收，并转化为替诺福韦发挥抗病毒作用，而替诺福韦几乎不经胃肠道吸收。无论口服TDF还是TAF治疗的母亲进行母乳喂养时，婴儿药物暴露剂量远远低于婴儿相对剂量的安全范围（5%~10%）。
基于上述证据分析，指南推荐意见如下：
推荐意见：慢性HBV感染孕妇所生婴儿在接受联合免疫后，可以母乳喂养（1B）；产后继续TDF或TAF治疗者，可以母乳喂养（2C）。
赵英仁教授最后补充道：“我国各地在妇产科、儿保科等都有广泛地宣传母乳喂养的优势和好处，在指南也有明确的推荐意见指出可以母乳喂养，但还是存在部分母亲在口服抗病毒药物后停止了母乳喂养的情况，这可能与医患沟通的缺失有关。所以这次指南的发布，希望让基层医生充分理解母乳喂养的安全性。”
口服TAF长期安全性数据等问题
仍需进一步研究解决
在采访的最后，赵英仁教授对2024版指南的不足与局限之处做了总结，也对下一版指南的更新提出了期待：
1、HBV经生殖细胞传播的风险仍需明确，既往曾在卵细胞、精细胞和受精卵中检测到HBV标志物，但经过产后联合免疫和孕期抗病毒治疗母婴传播率已降至约0.3%，推测HBV经生殖细胞传播的概率非常小，但目前这方面的研究很少，仍应明确。
2、口服TAF治疗慢性HBV感染孕妇所生婴儿的长期安全性数据有待积累。
3、全孕程抗病毒治疗孕妇所生婴儿的长期安全性。随着抗病毒治疗适应证的不断扩大，全孕程暴露于抗病毒药物的婴儿数量将不断增加。目前全孕程抗病毒治疗的婴儿安全性数据仍有限，且随访时间相对较短。因此有必要建立慢性HBV感染孕妇及其所生婴儿长期随访队列，为抗病毒药物的妊娠安全性提供更多科学证据。
4、无HBIG母婴传播阻断方案的效果和成本-效益比需评估。出生后接种乙型肝炎疫苗和HBIG是我国目前阻断HBV母婴传播的标准、基础方案。然而，HBIG成本较高、需冷链运输，在欠发达地区可及性低。多项正在进行的研究均关注在无HBIG情况下，妊娠期抗病毒治疗结合婴儿乙型肝炎疫苗接种的阻断效果。
5、产后继续抗病毒治疗方案和效果评估。女性产后免疫和激素水平变化引起细胞免疫功能改变，出现肝炎活动，这可能是机体“免疫激活”的一个特殊阶段。产后继续抗病毒治疗方案的优化和效果评估是今后探索的一个方向。
最后，赵英仁教授对2024版指南的指导单位中国医师协会感染医师分会和中华医学会感染病分会和领头专家李兰娟院士、王福生院士等国内的近60位专家表达了由衷的感谢。
专家简介
赵英仁 教授
西安交通大学第一附属医院
医学博士，博士生导师
委省共建国家传染病区域医疗中心主任
中国医师协会传染病分会副会长
中华医学会感染病学会常委
陕西省传染病临床研究中心主任
陕西省感染病学会主任委员
西安交通大学肝炎研究所所长
本文来源：医学界感染频道
责任编辑：熊猫
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