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我们的情绪和身体活动依赖于大脑中的化学信使——神经递质的调节。去甲肾上腺素就是一种重要的神经递质，负责让大脑和身体进入活跃状态。
神经信号的过度传递可能导致情绪不稳定、注意力不集中等问题。因此，多余的去甲肾上腺素从神经元释放后需要被及时回收。负责这一过程的是去甲肾上腺素转运体。作为维护大脑稳定的重要分子，其工作原理和结构却一直不清楚。
最近，中国医学科学院药物研究所的吴惊香团队利用冷冻电子显微镜，首次揭示了人类去甲肾上腺素转运体在不同工作状态下的形态结构，为深入研究其工作机理，实现人为调控奠定了重要基础。相关成果于2024年8月14日发表在《自然》（Nature）杂志上。
提到去甲肾上腺素，你可能会立刻想到肾上腺素。它们的化学结构相似，但去甲肾上腺素比肾上腺素少了一个甲基。肾上腺素主要由肾上腺髓质分泌，作用于心脏、血管和支气管等，帮助身体在紧急情况下增强运动能力，比如在抢救病人时增加心率和血流量；而去甲肾上腺素则主要由交感神经节后神经元和脑内去甲肾上腺素能神经元分泌，主要在中枢神经系统中发挥作用，能调节情绪、注意力和反应速度。
当身体处于应激状态时，肾上腺素和去甲肾上腺素会协同工作：前者增强身体的运动表现，后者确保大脑能够快速反应，使身体和大脑能够更好地应对挑战。
神经递质从神经元末端的突触部位释放，并被下一个神经元的受体接收，从而实现信号传递。被释放的神经递质需要被及时清除，否则会导致大脑过度兴奋，引起各种紊乱。例如，多巴胺是与愉悦和快感相关的神经递质。可卡因等毒品正是通过阻止多巴胺的回收，使其在突触间隙1停留更长时间，从而导致过度的快感体验，最终导致上瘾。同样，如果多余的去甲肾上腺素不能被及时清除，可能导致交感神经过度激活、应激反应异常、甚至神经系统肿瘤等。
去甲肾上腺素转运体是负责这一回收工作的分子，它能将约90%的去甲肾上腺素从突触间隙回收到上游神经元中，结束其信号传递作用。这对于维持神经系统的平衡至关重要。
临床上，去甲肾上腺素转运体的底物2和抑制剂已被广泛应用。
例如，碘-131甲基碘苄胍，多年来作为放射性药物成像的黄金标准用于神经母细胞瘤等多种肿瘤的治疗。而去甲肾上腺素转运体的抑制剂则通过减缓去甲肾上腺素的回收，提升警觉性和改善情绪，用于治疗注意力缺陷多动障碍、发作性嗜睡症和抑郁症等疾病。
尽管已被应用于临床，但关于人类去甲肾上腺素转运体的分子结构、转运底物的方式以及被抑制的原理等问题一直未能得到明确解答，这限制了基于结构的药物优化和新药设计的进程。
中国医学科学院药物研究所的团队通过冷冻电镜技术成功揭示了人类去甲肾上腺素转运体在非结合状态、与底物的结合状态以及与抑制剂结合状态下的结构。
冷冻电镜技术通过快速冷冻的方法保留生物大分子的天然结构和状态，然后利用高分辨率电镜拍摄的图像来解析生物分子的三维结构，是一种前沿的结构生物学技术。由于人类去甲肾上腺素转运体的蛋白质体积较小、缺乏突出的结构特征且结构不对称，不利于成像比对。为解决这一问题，研究团队创新性地在转运体的环状结构中引入了含有12个氨基酸的多肽标签，不仅增加了样品的分子量和辨识特征，还在电镜图像的对齐中起到辅助定位的作用，从而极大地帮助了结构的解析。
研究发现，人类去甲肾上腺素转运体的结构与多巴胺、血清素和甘氨酸等其他神经递质的转运体非常相似。而其独特的底物结合部位使得它特别擅长识别和结合去甲肾上腺素，从而确保了对该神经递质的高度特异性摄取。
非典型抗抑郁药物瑞达法辛（Radafaxine），最初作为抗抑郁药布洛庚的代谢产物被发现的。本次研究标明，它能够占据转运体用来与底物结合的蛋白质中心位置，通过阻塞蛋白的结构转变来实现抑制效果。
这些研究结果不仅为我们深入理解人类去甲肾上腺素转运体的运作机制和动态变化提供了坚实的基础，还为开发针对性的新型药物提供了宝贵的参考。此外，我们也可以看到结构生物学在现代医学研究中的重要性。通过从分子层面探索生理与病理机制，以及治疗的可能性，将有望推动疾病治疗的革命性进展。
本文为科普中国·创作培育计划扶持作品
作者：徐斯佳 京都大学医学院医学博士
审核：陶宁 中国科学院生物物理研究所 副研究员
出品：中国科协科普部
监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司