1930年春，阎、冯、蒋中原大战爆发，吉鸿昌任第三路军总指挥率部在豫东作战，给蒋军精锐陈诚的十一师以迎头痛击。以后又给蒋介石军队以重创。但从整个战局说来，由于蒋介石的收买、分化、瓦解，以及调蔡廷锴、蒋光鼎的六十师、六十一师北上攻占济南后，战局逆转，阎、冯反蒋联合战线开始四分五裂，最终导之失败。冯玉祥多年苦心经营的西北军，全线崩溃，所部分别为蒋介石收编。
9月，吉鸿昌所部被蒋介石改编为第二十二路军，吉鸿昌被任命为总指挥，同时兼任陆军第三十军军长、第三十师师长。率部屯驻豫东南潢川、光山一带。
中原大战结束后，蒋介石迫不及待地纠集10万兵力，于12月向中央苏区发动反革命军事“围剿”，同时严令吉鸿昌率部进攻鄂豫皖革命根据地。吉鸿昌为尽军人的“天职”，率部进攻红色区域。但事与愿违，这支以往常胜不败的“铁军”，却被我军打得一败涂地。仅在潢川一个小镇上，就被我军消灭1000多人。吉鸿昌从失败中引起思想上的极大震动。
吉鸿昌出生于劳动阶级，自幼受到救国救民思想的熏陶，虽然长时间跻身于军阀部队里，但到底还能在一定程度上保持一些劳动人民的本色。这次与我军作战，对他的教训和启发很大。他看到我军作战得到人民的支持，风闻了许多红色区域的新气象，而对军阀部队的腐败、欺压百姓、尔虞我诈，感到厌恶。这些，在吉鸿昌思想里引起激烈的斗争。同时，他主动同我党地下工作人员接触和联络。在三道河，他给苏区领导写信，表示决不再与我军打仗。吉还通过部队中我党地下党员的联系，化装进入鄂东革命根据地，与我军负责同志会见并长谈，这对吉鸿昌思想的进一步转变，起了很大作用。临别时，吉鸿昌将自己所带的“水晶养目镜”等物赠送给徐海东等同志，以志纪念。
这时，吉鸿昌渴望一种新生活。他曾由衷地对人说：“我从前太造孽了，真不知害死了多少人。我要找寻光明的出路来满足我的良心，做一番真正能给人类造福的事业来赎自己的罪。”这时党组织劝告他到上海去，跟党的负责同志谈谈。经过一番安排，吉鸿昌假称有病赴沪就医，来到上海。在上海，吉鸿昌将军曾与中共中央军委发生联系。吉从我党方面听到了许多革命道理，认识到过去走错了路，作了反动势力的帮凶。离开上海时，他感慨地说：“我出身行伍，戎马半生，身上受轻重伤二十余处，但这些血都不是为工农大众流的，而是为军阀流了！前半生已矣，后半生当直追。掉进泥坑的人想爬出来真不容易，我是用眼泪和鲜血才找到了‘阶级革命’这四个字的。”
1931年3月，吉鸿昌率部驻扎光山一带。这时，吉鸿昌撤兵罢战，拒绝剿共，并准备弃暗投明，把部队拉到革命根据地。中共中央军委派刘仲华通过邓宝珊与吉鸿昌多次联系。吉鸿昌拟举行演川起义。
这年夏天，吉鸿昌派亲信携带他的亲笔信件，秘密进入鄂豫皖革命根据地协商起义之事，但遭到张国焘左倾关门主义的拒绝。
蒋介石对吉鸿昌的行动有所觉察，即派冷欣以国民党特别党部特派员的身份，进驻吉鸿昌的总部，进行监视。冷欣软硬兼施，督吉出兵“剿共”，同时向吉的队伍派进特务，收买了吉的部将张印湘。尽管如此，吉鸿昌仍然拒不执行蒋介石的“剿共”命令。
9月，由于冷欣、张印湘告密，演川起义流产。吉鸿昌被蒋介石撤职，以考察军事为名，强迫他离开军队，出国游历。
正值蒋介石的亲信逼迫吉鸿昌尽早从沪赴洋之际，“九·一八”事变突起，吉鸿昌闻知日寇攻占沈阳的消息后，顿足捶胸。他以国难当头，理当上下一致，共御外侮的决心，拟取消出国之行，向蒋介石请缨抗日。蒋介石不但不准其要求，而且令吉鸿昌限期出国。吉鸿昌百感交集，愤然给冯玉祥写信，劝其独举抗日义旗。他还在上海旅馆的墙壁上，疾书“但使龙城飞将在，不教胡马度阴山”的诗句，借以抒发内心的愤慈和抗日的决心。
9月23日，吉鸿昌怀着“满腔热血，无处可洒”的悲愤心情，偕夫人胡洪霞及随员凌勉之乘美国塔夫脱总统号轮船，由上海出国。25日到日本后，又约前在西北军总部当过秘书，现正在东京帝国大学研究国际政治的孟宪章，同赴西方考察。
10月6日，吉鸿昌途经加拿大维多利亚港时，对美联社记者发表谈话，宣传抗日主张，表达中国人民誓为‘生存而战，为公理而战”的决心。同日下午抵达美国西雅图，对美国考察访问。10日，吉鸿昌在美国西雅图唐人街的中华会馆，发表演讲，揭露“九·一八”日本帝国主义侵略中国东北的真实情况，宣传抗日救国主张。
11月9日吉鸿昌抵古巴，12日在首都哈瓦那数千名侨胞的集会上，吉鸿昌发表了言词激烈的抗日演说。他说：“日本侵略中国，早具决心。惜国人醉生梦死，埋首内争。致元气亏伤，授敌以隙。故今日之事，人民不负任何责任。亡国家者，实为少数之军阀官僚耳。但人民须知，中国者，四万万人民之中国，非少数军阀官僚之中国。国家亡，则敲骨吸髓之人兽，腰缠万贯，拥有巨资，可远走高飞，过其资产阶级之亡国奴生活。而吾等平民。岂能出国门一步！国存受军阀官僚之剥削，国亡作帝国主义者之牛马。当此千钧一发之际，作人与作牛马，间不容发。望及早团结，用热血拥护祖国。”
吉鸿昌的演讲，引起爱国华侨的强烈反响，表示坚决作中国同胞抗日的后盾。有的青年要求与吉鸿昌一同归国，参加抗日的行列。同日晚，吉鸿昌又向侨胞400余人作演讲，慷慨陈词，悲愤交集，泪如泉涌。到会侨胞当即通过四条抗日主张，要求吉鸿昌转达国人。
28日离美赴欧。12月5日抵英国。后在法国、比利时、卢森堡、德国、丹麦、瑞典、瑞士等国参观，于1932年1月29日在法国乘船回国。在欧洲期间，吉鸿昌要求去苏联，遭到国民党政府驻外使馆的反对和阻挠，未能如愿。