1927年春，周恩来在党的五大上被选举进入了中央政治局。
随后，他从上海回到武汉，实际上主持党中央的日常工作。自此以后，无论是瞿秋白时期，还是李立三时期，他都是党中央的实际主要领导人之一。
这时候，周恩来才30岁上下，其卓越的领导才能，却获得了党内的高度认可。
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1931年1月，以反对“三中全会对立三主义采取调和主义”为幌子的四中全会在上海秘密召开。这次会议由共产国际代表米夫主持。实际上，他开会是是要扶王明上台而打击主持中央工作的瞿秋白和周恩来。
为此，《周恩来传》后来说：“四中全会在中国共产党历史上没有任何积极意义。”
对于这次开会的目的，1943年刘少奇在延安整风时说：本来，三中全会虽然未在思想上纠正立三路线，但在实际工作上当时还是纠正了的。当前问题是解决了，本来可以不召开四中全会的。但米夫到中国后与王明结合，却召开四中全会，打击恩来、秋白。
也就是说，召开四中全会，就是要打击周恩来和瞿秋白。
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于是，在四中全会上，米夫、王明等人气势汹汹，借“调和主义”的大帽子进攻周恩来和瞿秋白。周恩来和瞿秋白两人都被置于“被告”席上，成为事实上的主要的批判对象。为此， 会议决定瞿秋白退出中央政治局。
接着，又有人提议周恩来也应退出政治局，并单独交付表决。
这获得了米夫的支持和同意。
于是，会议就周恩来退出政治局这个议题进行单独表决。
谁知在表决周恩来退出中央政治局时，参加会议的24人中，竟然有18人不同意，只有6人同意，议案终于没有被通过。
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周恩来在党内的威望之高，由此可见。