【第四届检验与临床（内分泌疾病）案例展示全国决赛稿件】
作者 |周晋1、李松涛1、崔逸芸2、王旭2
单位 | 南京医科大学附属儿童医院：1 检验科；2 内分泌科
前言
即将迎来自己10周岁生日的小男孩，频繁出现不明原因的晨起头晕、乏力的表现，家长对此忧心忡忡。恰逢学校体检，测量血压结果显示高达180/140mmHg。
在当地医院就诊时CT提示肾上腺占位，遂转至我院普外科拟“肾上腺占位”收治入院，予降压对症处理，并等待择期手术治疗。检验医师在检验结果中发现，其孕酮远超正常参考区间，引起高度重视。
查看既往病史发现其曾诊断为性早熟，且合并低血钾、皮质醇低，促肾上腺皮质激素（ACTH）高，立即联系临床进行多学科会诊。
检验医师和临床医师根据相关检验检查结果结合患儿有性早熟、高血压、低血钾等表现，考虑“先天性肾上腺皮质增生症（CAH）”可能；
随即将该患儿转入我院内分泌科诊治。发现患儿17-羟基孕酮（17-OHP）、硫酸脱氢表雄酮（DHS）、雄烯二酮均升高，肾上腺MRI提示肾上腺增生，符合11β-羟化酶缺陷症（11β-OHD）表现。基因结果示CYP11B1基因exon6-8纯合缺失。
在得到了合理的治疗后，患儿身体各项指标较前明显好转，内分泌科门诊定期随诊。至此小男孩恢复了往日的活力，避免了不必要的手术，改善了患儿预后，检验医师和临床医师携手为患儿化险为夷，同时也找到了患儿性早熟的原因。
案例经过
患儿：男，9岁11个月。主诉：1月余前无明显诱因下出现晨起头晕、乏力，3天前学校体检发现高血压（180/140mmHg）。
外院CT提示肾上腺占位，拟“肾上腺占位”收住我院普外科。父母体健，非近亲婚配，无相关疾病家族病史。
入院查体：T：36.5℃，Hp：147/88mmHg，P：26次/分，Wt：48kg，H：147.5cm。神志清，精神反应可，皮肤黝黑，呼吸平，颈软，甲状腺未及肿大，心肺腹查体无异常，双侧睾丸6mL，阴茎长9cm，四肢活动可，神经系统查体无异常。
既往史：6岁时诊断“性早熟”未予相关治疗。个人史、家族史无特殊。
入院后完善相关检查：
全腹部平扫+增强显示双侧肾上腺明显增粗，右侧可见大结节，其他未见明显异常。肾上腺3.0TMRI平扫显示双侧肾上腺区软组织肿块影，结合CT，肾上腺增生首先考虑，同时嗜铬细胞瘤不能除外。
胸部CT、垂体MRI平扫未见明显异常。患儿发育较同龄儿童早，左腕关节正位片（骨龄片）示：骨龄发育约相当于17岁龄，见图1。
图1 骨龄片结果
转入内分泌科后完善相关检查：心脏彩超显示左室稍肥厚，左房室稍扩大，右房室及大血管径线正常。双肾及肾动脉彩超示双肾结构欠清晰，皮质增厚，见图2~3。
图2 心超检查结果
图3 双肾及肾动脉检查结果
案例分析
检验案例分析：
患儿男，9岁11个月，由本院普外科于2020年11月7日首次收治入院，因患儿肾上腺CT提示双侧肾上腺增生？嗜铬细胞瘤不除外？，准备择期手术治疗，完善术前检查时，检验医师发现该患儿的孕酮水平高达17.580nmol/L，而男性参考区间仅为0-0.474nmol/L。
在确定当天仪器状态无异常和质控情况无误后，我们查阅患儿入院记录，发现该患儿6岁时诊断为“性早熟”，入院时同时合并有血压高、血钾低。
在原管复测后得到相似的检验结果后，第一时间电话通知临床，建议临床医师邀请内分泌科会诊。同时重点关注该患儿，发现其连续两日钾均为3.14mmol/L，持续处于低水平状态，且皮质醇减低，ACTH增高，再次通知临床重视，见图4-6。
图4 患儿治疗期间孕酮水平
图5 患儿治疗期间血清钾水平
图6 患儿治疗期间ACTH水平
普外科遂暂停手术计划，立即联合心内科及内分泌科会诊并讨论，考虑患儿有皮肤色素沉着、性早熟、高血压，低皮质醇及高ACTH，考虑患儿CAH可能性大，将其转入我院内分泌科进一步诊疗。
完善检验检查：患儿尿儿茶酚胺结果可排除嗜铬细胞瘤（详见图7）；高血压立卧位结果正常可暂不考虑肾动脉狭窄（见图8）；染色体结果为46，XY（见图9）除外心源性、肾源性、嗜铬细胞瘤等可能引起高血压的疾病，最终诊断“肾上腺皮质增多症”。
图7 患儿尿儿茶酚胺结果正常
图8 患儿高血压立卧位水平正常
图9 患儿染色体核型分析为46，XY
相关实验室指标显示未17α-OHP：26.77ng/ml；DHS：407.50μg/dL；雄烯二酮：127.14nmol/L均显著升高，结合患儿有男性性早熟、高血压，考虑11β-OHD可能性大。
予氢化可的松及降压药治疗，患儿皮肤色深明显缓解，电解质紊乱得到控制，基因结果回报也验证了我们的诊断（见图10）。
图10 患儿基因检查结果为CYP11B1基因exon6-8纯合缺失
23年3月，我们发现该患儿随诊结果血清钾水平下降较快，ACTH及皮质醇也未恢复至正常水平后，及时将这一信息告之内分泌科，在与患儿家长进行了沟通后，了解到因为疫情原因，患儿在家没有系统进行规律的药物治疗，跨省随诊也很不方便，临床再次强调了长期规范治疗的重要性，后续我们将继续关注该患儿。
临床案例分析：
1.患儿男因学校体检高血压入院，CT提示双侧肾上腺占位，尿儿茶酚胺结果未见明显异常，嗜铬细胞瘤可能性低；
肾性高血压通常可致肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活引起血压升高，但患儿双肾及肾动脉B超结果未见明显异常，高血压四项立卧位检查结果均正常，肾性高血压暂不考虑；
主动脉缩窄是由于大血管狭窄可阻碍正常的血流向身体，导致血液回流至左心室，通常可见于上肢血压高于下肢，该患儿上下肢血压未见明显差异，心超结果提示左室稍肥厚，其余未见异常，考虑可能为长期高血压所致继发性改变；
患儿查体皮肤色泽黝黑，牙龈色稍黑，肾上腺CT结合MRI提示肾上腺皮质增生，同时血清钾持续处于低水平，CORT水平降低，ACTH显著升高，CAH可能性高。
2.结合肾上腺皮质激素合成通路图，患儿CORT降低、孕酮、17α-OHP、DHS、雄烯二酮均升高，可初步推断11β-OHD、21羟化酶缺乏症可能性高，需完善相关基因检测进一步明确诊断，见图11。
图11肾上腺皮质固醇类生物合成通路图
3.该患儿样本CYP11B1基因exon6-8纯合缺失，可导致11β－羟化酶缺乏性CAH，该疾病是一种罕见的CAH亚型，其症状为糖皮质激素缺乏、雄激素增多、高血压和女性男性化。
患儿经过治疗，症状较前明显好转，予以出院。嘱内分泌科门诊定期随诊并复查相关检查项目，与检验科沟通重点关注该患儿。
知识拓展
CAH根据酶缺陷不同多分为以下几种：
（1）21－羟化酶缺乏症：为最常见的类型，根据酶缺乏程度不同，可分为：单纯男性化型：21－羟化酶不完全缺乏所致，由于患儿仍有残存的21－羟化酶活力，可合成少量的CORT和醛固酮，故临床无失盐症状。
由于类固醇激素合成在胎儿期即存在，故女孩在出生时即呈现程度不同的男性化特征。失盐型：21－羟化酶完全缺乏所致，患儿除具有上述男性化表现外，还出现不同程度的肾上腺皮质功能不足表现。非典型型：21－羟化酶轻微缺乏所致，发病年龄不一，多在肾上腺功能初现年龄阶段出现症状[1]。但21－羟化酶缺乏症高血压症状少见，与患儿症状不符。
（2）17羟化酶缺乏症：由于CORT和性激素合成受阻，而11－脱氧皮质醇和CORT分泌增加，出现低钾碱中毒和高血压。女孩可有幼稚性征，男性女性化等[2]。本例患儿有高血压、低钾血症，但未表现为女性化特征，可排除。
（3）3β－羟类固醇脱氢酶缺乏症：典型病例出生时即出现失盐和肾上腺皮质功能不全的症状，有男、女性假两性畸形[3]。
（4）11β-OHD：此类患儿醛固酮及CORT合成受阻，血去氧皮质酮和11－脱氧皮质醇、雄激素均增多，17-羟孕酮、孕酮、雄激素水平增高。脱氧皮质酮是由肾上腺球状带产生的一种较强的盐皮质激素，过度生成可导致水钠出溜，血流量增加，抑制肾素的合成，造成低肾素性高血压。
雄激素过度可导致女性男性化和男性性早熟[4]。11β-OHD临床表现多样，基因突变种类多，与21-OHD鉴别要点主要是高血压、DOC、肾素活性、电解质等，基因检测是诊断的金标准。
患儿可有高血压、低血钾、骨骼成熟加速和男性性早熟。CORT合成减少可导致肾上腺皮质功能减低症状，可表现为高雄激素的症状及体征[5]。
本例患儿肤色黝黑，6岁时诊断为性早熟、骨龄发育相当于17岁、血钾低、血压高、ACTH高、CORT低，患该缺乏症可能性大，需完善基因检查辅助诊断。
CYP11B1基因exon6-8纯合缺失还可导致糖皮质激素敏感型醛固酮增多症，主要临床症状为早发性高血压、醛固酮增多症、低钾血症、血浆肾素活性低、18－氧代皮质醇和18－羟皮质醇产生异常[6]。本患儿多次检查肾素活性、醛固酮均无异常，患该病可能性低。
案例总结
检验科案例总结
随着检验科自动化水平日益提高，检验人不应拘泥于单纯的辅助性支持而应为疾病诊疗提供更大的帮助。在该案例中检验医师发现患儿孕酮远高于参考区间，于是关注该患儿的其他检验检查结果。
在发现患儿处于持续低血钾水平时，及时与临床医生沟通，多方会诊下，确保患儿第一时间转入内分泌科治疗。并继续为患儿进行致病基因测序，明确患儿疾病，避免误诊及不必要的手术治疗。
在患儿出院后，继续追踪随诊检验结果，为医生完善治疗方案。检验医师的不懈努力体现了检验医学在疾病诊疗过程中的重要作用。
临床案例总结
本案例患儿主要临床表现为：
（1）既往诊断性早熟。
（2） 高血压、低血钾症，怀疑长期高血压所致的左心室肥厚。
（3）ACTH分泌异常增高，与CORT分泌不平行，双侧肾上腺占位，CORT合成不足。
（4）明显的皮肤黏膜色素沉着。
（5）孕酮、17α-OHP、DHS、雄烯二酮分泌增加。因此本例患者符合11β-OHD症临床诊断[7]。
通过基因检测，确诊为11β-OHD，针对患儿病情给药缓解症状，出院后随诊观察。在治疗过程中，保持多科室及时沟通，体现了“以病人为中心”的精准医学服务模式。
专家点评
11β-OHD是一种罕见病。对于这种罕见病的早期发现，是新时期对于检验科高质量发展的新要求。该案例说明，检验科亚专科的建设迫在眉睫。
患儿首先入住的是普外科，在检验医师发现异常的结果后在保证检验结果准确的前提下，马上结合患儿的既往病史，检验、检查结果等，为患儿的下一步诊断和治疗提供专科建议，并参与到后期的治疗和随访工作中。
这种检验医学和临床多学科的互动，都需要建立完善的亚专科来实现。只有这样才能使检验科摆脱既往辅助科室的刻板印象，实现从辅助科室到平台科室的华丽变身，为群众获得高质量的医疗服务贡献力量！
参考文献
[1] 张莹，刘恩. 提高非经典21羟化酶缺乏症临床诊治水平：局限与展望[J]. 实用医学杂志,2023,39(01):1-5.
[2] 李庆，段凤霞，高雅，等. 17α-羟化酶缺陷症1例报道并文献复习[J]. 中华高血压杂志,2020,28(06):592-594.
[3] 黄海花，朱岷. 3β羟基类固醇脱氢酶缺乏症的研究进展[J]. 儿科药学杂志,2020,26(08):58-62.
[4] 李娟，王秀敏. 先天性肾上腺皮质增生症的诊治与管理[J]. 中华全科医师杂志,2023,22(6):574-579.
[5] Polat S, Kulle A, Karaca Z, et al. Characterisation of three novel CYP11B1 mutations in classic and non-classic 11beta-hydroxylase deficiency[J]. Eur J Endocrinol,2014,170(5):697-706.
[6] Bulsari K, Falhammar H. Clinical perspectives in congenital adrenal hyperplasia due to 11beta-hydroxylase deficiency[J]. Endocrine,2017,55(1):19-36.
[7] 易如海，赵淑好，颜晓芳，等. CYP11B1基因c.1157C>T纯合突变导致11β-羟化酶缺陷症临床及家系分析[J]. 中华高血压杂志,2020,28(10):941-946.
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编辑：笪文武 审校：陈雪礼