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T-DXd让更多胃癌患者从抗HER2治疗中获益。
随着分子生物学研究的深入，胃癌逐渐进入抗HER2靶向治疗时代。目前，ToGA研究及KEYNOTE-811研究明确了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的重要性，但仍面临着敏感性不足和耐药性的问题。而新型抗体偶联药物（ADC）弥补了曲妥珠单抗治疗敏感性低的问题，为HER2阳性晚期胃癌后线治疗带来了里程碑式的突破。近期，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201，商品名：优赫得）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗至少接受过≥2种系统治疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者，改写了我国晚期胃癌后线治疗格局。借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请解放军总医院白莉教授和浙江省肿瘤医院应杰儿教授围绕T-DXd独特药物机制及其在胃癌抗HER2治疗的相关研究进展，分享精彩学术观点。
ADC为胃癌抗HER2治疗带来解题新思路
胃癌是我国常见的恶性肿瘤，根据国家癌症中心发布的最新统计数据，2022年我国胃癌新发病例35.87万例，死亡26.04万例[1]。由于胃癌早期症状隐匿且定期筛查普及率较低，多数患者在确诊时已为晚期。近年来，胃癌的系统治疗领域取得了显著进展，涵盖了化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种方案。化疗是晚期胃癌治疗的主要手段，但化疗会对正常细胞造成损伤，导致副作用较大，且疗效已进入瓶颈期。但随着对胃癌分子机制的深入理解，人类表皮生长因子受体2（HER2）成为关键治疗靶点，曲妥珠单抗显著改善了HER2阳性晚期胃癌患者的预后，免疫治疗的兴起也为晚期胃癌带来了全新的诊疗格局。
HER2是胃癌第一个有效治疗靶点，国内既往两项大型多中心研究数据显示，中国胃癌患者HER2阳性率为12%～13%[2-3]。自2010年ToGA研究[4]成功开启胃癌精准靶向治疗时代以来，近十年中HER2阳性胃癌领域研究进展缓慢，但近年来免疫检查点抑制剂的应用和ADC技术的突破为该领域注入了新的治疗希望。ADC作为一种新型药物，通过特定的连接子将负责特异性识别癌细胞表面抗原的单克隆抗体和具有细胞毒性的化学药物偶联，发挥巨大的肿瘤杀伤效应，从而达到“1+1＞2”的效果。其中，T-DXd作为新一代ADC，是国际首个获批用于治疗HER2阳性晚期胃癌的ADC药物，自此HER2阳性晚期胃癌的治疗进入了ADC时代。
突破DAR限制的技术革新，疗效与安全性的双重保障
不同于其他靶向HER2的ADC，T-DXd以其前所未有的药物抗体比（DAR）高达8的突破性设计，以及分布均一、疗效显著的特点，成为了抗HER2 ADC药物中的佼佼者。该药物巧妙地将曲妥珠单抗与新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd通过一种可裂解的四肽连接子（GGFG）相连。这种设计不仅保留了曲妥珠单抗对HER2受体的高亲和力，确保了药物能够精准地靶向到HER2过表达的肿瘤细胞表面，还通过细胞内吞作用将DXd有效递送至肿瘤细胞内部。一旦进入细胞，溶酶体中的酶会水解四肽连接子，释放出高活性的DXd，直接作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ，抑制DNA的复制和转录过程，最终引发肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的目的。
当前，化疗依然是晚期胃癌治疗的核心策略，常用的化疗药物有微管抑制剂（紫杉类）、DNA损伤因子（铂类）和抗代谢类（氟尿嘧啶）等，患者在经历一线及二线治疗后，常面临多药耐药的挑战。DXd作为一种创新的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，能够规避与前期化疗方案产生的交叉耐药问题。因此，T-DXd作为HER2阳性晚期胃癌的后线治疗方案，能够克服耐药，发挥疗效。
传统ADC药物的DAR往往被限制在2-4之间，这主要是由于细胞毒性载药通常具有较强的疏水性，而传统连接子技术难以有效克服这一难题。高DAR的设计若处理不当，易导致药物分子间发生聚集，增加体内清除率，影响药物的疗效和安全性。T-DXd通过引入优化的GGFG四肽连接子技术，成功降低了连接子及载药的疏水性，使得即便在DAR高达8的情况下，药物分子仍能保持稳定的分散状态，避免聚集现象的发生。这一技术革新不仅极大地提高了药物的载药量，还确保了药物在体内的稳定性和安全性。
T-DXd的高DAR设计不仅带来了理论上的疗效提升，更在实际应用中展现出了卓越的抗肿瘤效果。多项临床试验数据显示，T-DXd在治疗HER2阳性乳腺癌、胃癌等多种肿瘤类型中均表现出显著的疗效，尤其是在一些对传统疗法耐药的患者中，也取得了良好的治疗成果。同时，由于其独特的连接子技术和高DAR下的稳定性，T-DXd在保持高效抗肿瘤活性的同时，也展现出了良好的安全性，减少了传统ADC药物可能带来的副作用。
T-DXd开启胃癌治疗新纪元，进一步探索低表达与耐药解决方案
在HER2阳性胃癌治疗领域，T-DXd以其卓越的疗效和独特的机制，正逐步成为改善患者预后的重要武器。在HER2阳性晚期胃癌的后线治疗中，T-DXd展现出了显著疗效，成为国内外标准后线治疗选择。并且在胃癌前线治疗的探索中，也展现出了巨大的应用前景。同时，其在HER2低表达及耐药性研究中的探索，也为胃癌治疗开辟了新的方向。
在多项临床研究中，T-DXd展现了令人瞩目的疗效，特别是对于已接受过多种治疗、病情复杂的晚期胃癌患者而言，不仅延长了患者的生存期，还显著提高了生活质量。在DESTINY-Gastric01研究[5]中，T-DXd成为首个且唯一在胃癌后线治疗中总生存期（OS）突破1年的药物，且DESTINY-Gastric06研究[6]也进一步证实了其在中国人群中广泛的一致性获益，这使得T-DXd成为我国胃癌后线标准治疗药物。
与此同时基于ADC的联合治疗策略正受到越来越多的关注，T-DXd联合化疗或其他靶向药物的探索性研究正在如火如荼地开展中。2024年年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的DESTINY-Gastric03[7]研究，旨在探索T-DXd单药和联合方案治疗HER2阳性晚期/转移性食管、胃或胃食管交界处腺癌患者的疗效。该研究结果初步显示，T-DXd+PD-1+氟尿嘧啶/卡培他滨+铂类的治疗方案，在晚期一线胃或胃食管交界处腺癌患者中展示出良好的抗肿瘤活性，值得进一步探索。另一项正在进行的DESTINY-Gastric04研究，头对头比较T-DXd单药与雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案在曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期胃癌的疗效差异。这些研究旨在通过多靶点、多机制的协同作用，克服单一疗法的局限性，提升治疗效果。
在胃癌患者中，HER2低表达的患者约占全部患者的20%，DESTINY-Gastric01研究中同时也纳入了HER2低表达人群[8]。经探索性分析显示，在IHC2+/ISH-人群中，接受T-DXd治疗ORR达26.3%，中位OS达7.8月，中位PFS达4.4月，DCR达89.5%；在IHC1+人群中观察到同样获益，这表示HER2低表达胃癌患者同样可以从T-DXd的治疗中获益。未来，通过更深入的分子分型和生物标志物研究，将会进一步筛选出最有可能从T-DXd治疗中获益的患者群体，达到精准医疗的目的。
耐药性同样是胃癌治疗中的一大挑战，特别是对曲妥珠单抗等传统抗HER2药物产生耐药性的患者。为了克服这一难题，联合治疗模式成为了研究的热点。其中，联合免疫治疗、新型ADC药物以及同时阻断HER2和其他关键靶点的策略被寄予厚望。T-DXd作为新一代ADC药物的代表，其独特作用机制、高效性和安全性使其成为联合治疗中的理想选择。通过与其他治疗手段的联合应用，有望实现更有效的肿瘤控制，延长患者的生存期。
总结
HER2是晚期胃癌的重要生物标志物，以T-DXd为代表的新型ADC药物改变了晚期胃癌诊疗格局，在胃癌治疗中极具前景。未来，值得进一步探索新的ADC药物以及ADC联合疗法在胃癌一线和二线治疗中的应用。同时，克服耐药仍是临床亟待解决的难题，寻找新的治疗靶点和开发新一代ADC药物可能有利于克服耐药性。期待通过优化组合疗法、挖掘新型靶点以及对于耐药机制更深入的研究，能够进一步提升ADC在胃癌治疗中的疗效，为更多胃癌患者带来获益。
专家简介
白莉 教授
解放军总医院肿瘤内科主任医师，教授，博士，博士生导师
北京肿瘤防治学会消化道肿瘤精准治疗委员会 主任委员
中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）理事
中华医学会肿瘤分会胰腺癌专业委员会常委
CSCO胃癌专业委员会常委
中国医师协会外科医师分会MDT委员会常委
抗癌协会大肠癌专委会常委
专家简介
应杰儿 教授
浙江省肿瘤医院（浙江省癌症中心）主任医师、教授、博士
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会，结直肠癌专委会 营养治疗专委会专委会委员
CSCO理事及胃癌，结直肠癌，肝癌，胆管癌专委会委员
中国医师协会外科医师分会 MDT专委会副理事长
浙江省抗癌协会青年理事会候任主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员
浙江省医学会肿瘤营养与治疗学专委会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤MDT专委会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会常委
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参考文献：
[1]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53.
[2]Sheng WQ, Huang D, Ying JM, et al. HER-2 status in gastric cancers: a retrospective analysis from four Chinese representative clinical centers and assessment of its prognostic significance[J]. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology, 2013,24(9):2360-2364.
[3]Huang D, Lu N, Fan Q, et al. HER-2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer assessed by local and central laboratories: Chinese results of the HER-EAGLE study. PLoS One. 2013;8(11):e80290.
[4]Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[5]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[6]Shen L, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia.172P.
[7]Yelena Y. Janjigian,et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03).2024 ESMO.Abstract#1410O.
[8]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-low, advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Results of the exploratory cohorts in the phase II, multicenter, open-label DESTINY-Gastric01 study. 2020 ESMO Mini Oral 1422.
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