前言
美国西部时间9月7日至9月10日，2024年世界肺癌大会(WCLC)于美国圣迭戈盛大召开，作为全球肺癌领诊疗域内规模最大、最具影响力的年度盛典，每届WCLC均会涵盖肺癌领域多方面最新研究进展，吸引全球各地顶尖肺癌工作者前来此参加学术与创新的盛宴，为肺癌患者共同编织生机盎然的生存图景。
肺癌精准诊疗快速发展，EGFR-TKI抑制剂已成为 EGFR突变晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗选择。但是，EGFR-TKI耐药是难以避免的临床和科学难题。本次WCLC大会针对EGFR-TKI耐药问题也进行了深入探讨。医脉通特邀上海交通大学附属胸科医院储天晴教授分享关于EGFR-TKI耐药后的研究探索。
- 储天晴教授 -
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科，主任医师
上海交通大学医学院附属胸科医院临床研究中心主任
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会副主任委员
中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常务委员
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长
上海市抗癌协会转化医学专委会常务委员
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人
精准医学时代的到来，EGFR-TKI 为 EGFR 突变 NSCLC 患者带来了显著的生存获益，但耐药不可避免，请您谈谈，TKI 耐药人群的后续治疗的现状如何？有哪些选择？
储天晴教授
精准医疗的浪潮为EGFR突变NSCLC带来了前所未有的突破，EGFR-TKI的广泛应用显著延长了患者的生存期。然而，每一代 EGFR-TKI 都不可避免会出现耐药，大多数患者接受第一或二代EGFR-TKI治疗一年内、或接受第三代EGFR-TKI治疗约20个月后普遍遭遇耐药瓶颈。
面对耐药问题，首要任务是判断患者的疾病进展类型：局部进展或广泛进展。对于局部进展患者，推荐在继续靶向治疗的基础上，结合局部治疗手段；而广泛进展患者则需通过组织或液体再活检，明确耐药机制，以指导后续治疗方案的制定。
在EGFR通路内部，二次突变是耐药的重要原因之一，特别是T790M突变，其发生率高达50~60%，三代EGFR-TKI在应对一代或二代EGFR-TKI耐药后的T790M突变方面展现出了卓越的疗效。若发生c797s二次突变，则需进一步区分其为顺势或反式突变，前者可考虑西妥昔单抗联合布格替尼等新型疗法（目前仅基于小样本数据），后者则可以采用一代与三代EGFR-TKI联合治疗的策略。此外，针对c797s突变，四代EGFR TKI的研发也在紧锣密鼓进行中，在本次大会上也有所报道。
除EGFR通路本身外，旁路激活亦是耐药的重要机制。根据激活的信号通路（如cMET、HER2、KRAS等），可选择相应的靶向药物或进行联合治疗，以克服耐药。同时，还需警惕组织学转化的可能性，如小细胞肺癌的转化，此时需依据转化后的细胞类型调整治疗方案。
对于约40%的耐药机制不明的患者，传统上采用化疗或化疗联合抗血管生成治疗。而在免疫治疗兴起的今天，免疫联合抗血管生成及化疗的模式展现出延长无进展生存期（PFS）的潜力，但总生存期（OS）的改善尚需进一步研究验证。此外，双特异性抗体（AK112）联合化疗或联合靶向治疗（amivantamab+lazertinib)，以及ADC药物（如TROP2 ADC、HER3 ADC）等新兴治疗手段，也为这部分患者带来了新的希望。
综上所述，随着医学研究的不断深入和新型药物的不断涌现，EGFR-TKI耐药后的治疗选择日益丰富，无论是单药治疗还是联合治疗，均旨在为患者提供更为有效、安全的治疗方案。
对于 EGFR-TKI 耐药后治疗的探索，请您分享在本次 WCLC 大会上有哪些值得关注的研究进展？
储天晴教授
本次世界肺癌大会正在如火如荼地进行中，基于当前公布的信息，我们可以窥见肺癌治疗领域尤其是EGFR-TKI耐药后的研究新动向。在EGFR-TKI耐药的研究中，c797s突变成为了一个焦点。既往我们主要聚焦于c797s突变的顺式与反式机制，随着研究的深入，我们更加关注如何通过新型的四代EGFR-TKI来有效应对这一挑战。新型靶向药物的涌现为患者带来了新的契机。此外，联合治疗策略也取得了显著进展，双抗联合疗法、双靶联合治疗等克服耐药创新方案，在本次大会上得到了广泛的分享与讨论。液体活检技术作为精准医疗的重要组成部分，在EGFR-TKI耐药后的监测与管理中发挥着至关重要的作用。通过液体活检，我们能够及时了解患者的基因变异情况，包括是否存在旁路激活等以及ctDNA（循环肿瘤DNA）的丰度水平等，为制定个性化治疗方案提供了科学依据。同时，针对KRAS突变NSCLC的临床研究也取得了积极成果，它们与免疫治疗的联合使用都展现出了良好的前景，为这部分患者提供了更多可能的治疗选择。
综上所述，本次世界肺癌大会在EGFR-TKI耐药后的治疗研究方面呈现出了丰富多彩的景象。从靶向药物的研发到联合治疗策略的探索，再到液体活检技术的应用以及免疫与靶向的联合，每一个领域都充满了新的机遇与挑战。我们鼓励大家根据自己的兴趣与需求，深入了解每一个研究方向的最新进展，共同推动肺癌治疗事业的进步与发展。
对于免疫治疗、ADC 治疗、双特异性抗体治疗以及各种联合治疗，您最看好哪些新型疗法在 EGFR-TKI耐药治疗中的应用前景？或者您认为针对 EGFR-TKI 耐药治疗的下一步探索应重点关注哪些方向？
储天晴教授
针对当前EGFR-TKI耐药后的复杂挑战，尽管尚未有明确的标准答案，但我们可以从多个维度进行探讨。
首先，关于免疫治疗在EGFR-TKI耐药后的应用，单药治疗的局限性已显而易见，而免疫联合化疗的尝试也未能取得显著突破。当前，免疫联合抗血管生成治疗以及化疗成为新的研究方向，但不同研究的结果存在差异，并且PFS虽有延长，但OS的改善尚不惊艳，因此，是否将此作为优选方案仍需进一步验证。在此领域，未来应聚焦于特定患者群体的筛选，结合生物标志物如PD-L1的表达等，以实现更精准的个体化治疗。
其次，ADC作为新兴热点，针对EGFR-TKI耐药后的TROP2和HER3靶点ADC尤为引人注目。这类药物无需预先筛选靶点，扩大了患者适用范围，但精准度相对降低。相比之下，靶向HER2突变的ADC药物则更为精准，针对EGFR-TKI耐药后伴有HER2插入突变的NSCLC患者疗效显著。展望未来，精准医疗的理念将进一步驱动我们探索更加细分的患者群体，识别出对特定ADC药物反应最为强烈（即“最优势”）或者可能获益有限（即“最不优势”）的患者亚群。新型ADC药物的突破将依赖于新靶点的发现、抗体修饰技术的创新、高效细胞毒药物的筛选、新型连接子的设计和偶联技术的优化，力求实现更加高效低毒的治疗效果。此外，双抗、三抗ADC等创新药物的出现，也将为患者带来更多治疗选择。同时，ADC药物的联合治疗也充满潜力，但需谨慎平衡其毒副作用与疗效。
再者，双抗类药物以其独特的优势在EGFR-TKI耐药后的治疗中亦展现出良好的应用前景，以amivantamab为代表，其在多种联合治疗方案中均显示出延长有效时间、延缓耐药的效果。此外，新型双抗药物如AK112的初步成功应用，特别是与化疗联合使用时展现出超越传统疗法的出色疗效，进一步凸显了双抗药物配伍策略的重要性及其巨大的治疗潜力。然而，需要注意的是，双抗类药物在使用过程中可能伴随输液反应等不良反应，这要求我们在未来的联合治疗中，必须高度重视并有效控制其毒副作用，以平衡治疗的安全性和有效性。
随着医学技术的不断进步，尤其是液体活检、AI等新型技术的引入，将有助于更加精准地筛选患者，实现治疗的精细化与个体化，从而进一步提升患者克服耐药的疗效。
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编辑：Faline
审校：储天晴教授
排版：Faline
执行：Babel
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