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NMOSD患者必须坚持长期管理。
中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病种类繁杂，包括视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）、多发性硬化（MS）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、自身免疫性脑炎（AIE）、CNS血管炎等[1]，其中多数疾病的病程都存在反复发作的特点，需要制定有效的长期管理方案，以避免疾病复发带来的残疾累积。尤其是NMOSD，作为一种高复发、高致残性疾病，国内外指南共识一致建议NMOSD患者首次发作后必须接受长期免疫治疗[2,3]，以避免复发、减轻残疾，如何才能在长期管理过程中有效预防复发、改善预后呢？本文将一一道来。
溯源致病机制，
浅析NMOSD长期管理的必要性
NMOSD的致病机制涉及多个信号转导通路和细胞因子[4]。
水通道蛋白（AQP4）抗体
AQP4主要表达在星形胶质细胞、室管膜细胞，发挥调控脑组织水稳态的作用。AQP4抗体与AQP4结合后触发补体依赖的细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），损伤和裂解星形胶质细胞，受攻击后的星形胶质细胞会产生细胞因子进一步破坏 BBB，导致大量的炎性细胞（包括中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）浸润，造成炎性损伤，还可通过旁观者机制对邻近的少突胶质细胞和神经元产生细胞毒性。星形胶质细胞受损后还可促进小胶质细胞活化，小胶质细胞激活后促进轴突损伤和神经退行性变。
B细胞在NMOSD中的作用
在人体内抗体来源于抗体分泌细胞（ASC），ASC分为浆母细胞和浆细胞，浆母细胞最终将分化为非迁移性浆细胞，浆细胞又分为短寿命浆细胞（SLPC）和长寿命浆细胞（LLPC），SLPC可分泌低亲和力抗体(IgM＞IgG)，停留数天，随后因细胞凋亡而死亡，LLPC可分泌高亲和力抗体(IgG＞IgA＞IgM)，可存活数年到数十年，并维持分泌高水平抗体。
这些ASC细胞表面标志物可用于识别B细胞，并成为B细胞耗竭治疗的常见靶点。CD20在B细胞上表达，但在浆母细胞和浆细胞上显著下调，在NMOSD患者外周血中发现CD19intCD27highCD38highCD180−型B细胞扩增，这种细胞属于SLPC，具有浆细胞的表型特征，可分泌AQP4抗体，实际上CD19在前B细胞、短寿命浆细胞和浆母细胞上表达，但在长寿命浆细胞上通常不表达，因此常规B细胞耗竭治疗方案无法完全耗尽产生AQP4抗体的ASC。
T细胞在NMOSD中的作用
NMOSD中的AQP4抗体为IgG1，是T细胞依赖的免疫球蛋白亚类。在NMOSD患者中，AQP4特异性T细胞出现明显扩增并表现出Th17极化，Th17细胞分泌细胞因子IL-6 和IL-21诱导Ｂ细胞分化为浆细胞，促进自身抗体的产生，其中IL-6还可通过减少内皮紧密连接蛋白的表达破坏血脑屏障完整性，此外Th17细胞还可分泌IL-17破坏血脑屏障完整性，促进内皮细胞活化，刺激中性粒细胞跨内皮迁移。
因此NMOSD是一种特异性免疫、非特异性免疫共同参与、综合作用而导致的中枢神经免疫性疾病。在上述过程中，星型胶质细胞、记忆B细胞、Th17细胞、嗜酸性粒细胞、单核/巨噬细胞等均可分泌IL-6，IL-6可促进CD4+T细胞向辅助性T细胞17（Th17）分化，打破Th17/Treg平衡，同时IL-6还能提高浆母细胞的存活比例，并促使其分泌AQP4抗体；IL-6还可攻击血脑屏障，破坏血脑屏障完整性，使自身抗体、免疫细胞以及细胞因子进入CNS；在非特异性免疫中IL-6还可招募炎性细胞聚集浸润，进一步造成星形胶质细胞受损，继发导致脱髓鞘与组织损伤。
由此可见，IL-6是NMOSD“战场”中的关键角色。针对AQP4抗体的产生，由于IL-6R广泛表达于浆母细胞、LLPC和SLPC这些ASC表面，因此抑制IL-6R信号通路能够避免耗竭B细胞时LLPC成为“漏网之鱼”后带来的复发或抗体快速反弹的风险，实现长久抑制AQP4抗体产生的重要治疗策略[5-7]。此外，抑制IL-6R还可从抑制T/B细胞活化、保护血脑屏障功能及抑制非特异性炎性反应方面综合调节NMOSD中异常活化的免疫系统。
萨特利珠单抗是一种靶向IL-6R的人源化IgG2亚型重组单克隆抗体，能以高亲和力结合mIL-6R和sIL-6R，全面阻断IL-6信号通路。萨特利珠单抗为皮下给药，这种剂型使药物具备缓释特点，并且萨特利珠单抗还经过了抗体工艺技术改造，改造后萨特利珠单抗在血液中的非线性清除率得以降低，同时还成功实现了由FcRn介导的再循环，因此在达稳态后萨特利珠单抗谷浓度能够实现＞95%的靶点占有率，并且血浆半衰期得以延长至30天，从而使萨特利珠单抗能对IL-6信号通路产生持久、稳定的阻断。此前还有研究显示IL-6R抑制剂长期治疗可使免疫系统趋于正常化，治疗1年后患者嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、效应Treg和CD56highNK细胞水平较治疗前已趋于正常[8]。
NMOSD在长期治疗过程中需要考虑患者免疫状态的调节和重建，相比作用于单一环节的药物，同时作用于疾病上、中、下游的IL-6R抑制剂更适合慢性疾病的长期治疗。
个体化精准用药，助力NMOSD长期管理
据统计，NMOSD患者中有90%以上为多时相病程，其中40%~60%在1年内复发，约90%在3年内复发。自然病程患者中约50%在5~10年内遗留有严重的视觉功能或运动功能障碍[2]。相比MS和MOGAD，NMOSD神经功能障碍更为严重，患者急性发作后视力障碍难以恢复，达到EDSS残疾里程碑时间的时间更早，其神经功能缺损的累积与复发次数及其严重程度密切相关[9-11]。因此国内外指南均建议，NMOSD患者首次发作后必须接受长期免疫治疗[2,12,13]。
萨特利珠单抗拥有迄今为止NMOSD靶向生物制剂中最长的随访数据（SAkuraMoon），目前公布的最新数据中患者接受萨特利珠单抗最长治疗时间达8.9年，长期治疗过程中可显著降低复发率，并且安全性可靠。汇总结果显示，AQP4抗体阳性的NMOSD患者接受萨特利珠单抗维持治疗后，第5年时年复发率（ARR）为0.05（95%CI：0.01~0.17），中位治疗时间为5.5年时，91%的患者（95%CI, 83%-95%）无严重复发，83%的患者（95%CI：74%-90%）无持续EDSS恶化，有力降低了残疾累积风险。治疗过程中，患者发生感染、严重感染的概率均低于双盲期，且随着治疗时间延长，发生感染的患者比例反而逐年下降[14]。
在NMOSD的长期管理中，需注意到NMOSD是一种可影响全年龄段患者的疾病，其中育龄期女性患者常需要考虑妊娠与生育，妊娠可引起免疫系统和性激素水平变化，这部分NMOSD患者在妊娠、分娩和产后的复发与疾病进展风险增加，且复发还可能导致患者流产与先兆子痫发生率增高，因此育龄期NMOSD女性患者如何正常妊娠、分娩成为临床上需要解决的难题； 对于老年患者，这部分患者常常合并有多种慢性疾病，治疗过程中需注意感染风险； 对于青少年患者，这部分患者正处于发育阶段，用药上需着重关注安全性及药物剂量调整。 另外临床上NMOSD常合并系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本氏病、MG等其他自身免疫性疾病，因此为NMOSD患者制定治疗方案时应考虑患者伴随的自身免疫性疾病，才能为其带来更多获益。
对于青少年和老年患者群体，在萨特利珠单抗治疗NMOSD的两项III期随机对照研究中，SAkuraStar研究（萨特利珠单抗单药治疗）纳入了年龄18~74岁的NMOSD患者，SAkuraSky 研究（萨特利珠单抗联合基线免疫治疗）则纳入了年龄12~74岁的患者。 结果显示，萨特利珠单抗同样可有效降低12~17岁青少年NMOSD患者及65岁及以上老年NMOSD患者的复发率，且用药过程中安全性良好，感染事件无明显增加，且无需调整剂量[15,16]，萨特利珠单抗也是当前唯一获批用于12~17岁青少年NMOSD患者的靶向生物制剂。
对于NMOSD更为常见的青壮年患者而言，皮下注射、每月一次、可居家给药的用药方式提供了极大便利度，尽可能降低了用药就诊对这部分患者生活及工作的影响；对于育龄期女性患者，尽管目前尚无大样本量的妊娠期及哺乳期女性使用萨特利珠单抗的相关研究，但在日本已有多例相关报道，其中一例37岁女性患者既往使用激素和硫唑嘌呤控制复发，但由于希望尽快安全妊娠与分娩故转换至萨特利珠单抗治疗，最终患者在维持无复发的状态下成功妊娠、分娩，并实现正常母乳喂养[17]； 另一例40岁女性患者接受激素和硫唑嘌呤治疗后反复发作，引入萨特利珠单抗后维持六个月无复发后开始备孕，1个月后成功妊娠并最终产下足月健康婴儿，可见通过萨特利珠单抗在妊娠前控制疾病活动对于成功分娩的重要性[17,18]。
对于合并免疫性疾病的NMOSD患者，基于IL-6在刺激B细胞活化中的作用，其在其他由自身抗体介导（gMG、MOGAD、AIE等）的神经系统免疫性疾病中也成为关键致病因子，这也使得萨特利珠单抗在治疗共病其他免疫性疾病的NMOSD患者中具备一定优势。 SAkura系列研究中共纳入31例合并干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、银屑病和Basedow/Grave's病等自身免疫性疾病的NMOSD患者。 结果显示，在AQP4抗体阳性NMOSD合并其他免疫性疾病的患者中，萨特利珠单抗降低复发的疗效与整体人群保持一致[19]。 此外一项美国回顾性系列病例纳入41例成人NMOSD患者，其中16例合并其他自身免疫性疾病，结果显示几乎所有（95%，39/41）接受萨特利珠单抗治疗后无复发[20]。 这些证据表明萨特利珠单抗治疗可有效控制NMOSD合并自身免疫性疾病患者的复发。
结语
预防复发治疗是改善NMOSD患者预后的关键，基于其致病机制，长期治疗是尽可能维持患者无复发的必要手段。NMOSD长期治疗选择药物时需考虑疗效、安全性、共病等多方面因素，同样还需关注青少年患者、老龄患者及育龄期女性等特殊人群。萨特利珠单抗通过全面阻断IL-6信号通路，有效抑制了NMOSD致病过程中的炎症性活动及继发脑组织损伤，从而高效避免疾病复发、延缓残疾进展，在不同年龄段患者、育龄期女性患者以及共病患者中均可见效，同时安全性良好，成为NMOSD患者长期管理的治疗优选。
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