前言：自2019年底暴发以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）以其高传染性和多变性，迅速成为全球关注的焦点。2023年1月28日，经国家药监局药品特别审批程序，先诺特韦片/利托那韦片组合包装（先诺欣®）附条件批准上市，获批适应症为“轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者”。作为针对高度保守的新冠靶点——3CL蛋白酶的口服小分子新冠病毒感染治疗药物，先诺特韦/利托那韦为我国新冠防控带来了本土化的有力武器。2024年7月8日，先诺特韦片/利托那韦片组合包装通过NMPA审评审批，从附条件批准转为常规批准，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者。此次常规批准是基于一系列临床研究结果，这些研究显示，该药物组合能够有效降低住院风险、减少对其他缓解症状药物的需求、缩短症状恢复时间，并且加速病毒的转阴过程。这一系列积极的数据为该药物的安全性和有效性提供了坚实的科学依据。本文特邀北京大学第三医院感染科邓忠华副主任医师和赤峰市医院感染科李玲副主任医师分享新冠病毒感染临床案例，并特邀清华大学附属北京清华长庚医院感染性疾病科林明贵主任医师对两个病例进行点评，探讨新冠感染的规范管理与综合治疗策略。
病例一简介
【讲者介绍】
邓忠华副主任医师
北京大学第三医院 感染疾病科
北京大学医学部医学硕士
北京大学第三医院感染疾病科 副主任
北京中西医结合会感染专业委员会委员
PART.01
基本情况
一般情况：女性，50岁
主诉：间断发热、咳嗽3周入院
现病史：3周前无明显诱因发热，体温最高37.6℃，伴咳嗽、乏力、咳痰，为黄脓痰10余口/日，不伴胸痛、咽痛，无皮疹、关节痛，无恶心、呕吐，无腹泻，无尿频、尿急。就诊于外院，血常规提示，WBC 21.33*109/L，Neut19.26*109/L，CRP 25.04mg/L，胸部CT提示，双侧支气管扩张合并感染。予头孢哌酮舒巴坦3g q12h抗感染治疗5天，体温降至正常，咳嗽、咳痰较前好转，复查血常规提示，WBC 6.53*109/L，Neut 3.92*109/L，CRP 29.83mg/L。6天前，患者自觉体温再次升高，Tmax 37.8℃，咳嗽、咳痰无明显加重。4天前，就诊于外院，予左氧氟沙星抗感染、羧甲司坦化痰治疗。
3天前就诊于我院发热急诊，血常规提示，白细胞 21.47*109/L，红细胞 4.28*1012/L，血红蛋白 116 g/L，中性粒细胞百分比 89.5%，快速C-反应蛋白 50.4mg/L，甲乙流、新冠抗原检测均为阴性，胸部CT提示支气管扩张合并感染，局部较前增多，继续予舒普深3g q12h抗感染治疗3天，体温较前下降，但咳嗽较前加重，现为进一步治疗收住入院。自发病以来，患者精神、食欲欠佳，大小便正常，体重无明显变化。
既往史：陈旧性肺结核37年、支气管扩张12年，间断口服左氧氟沙星可改善症状。2年前及1年前分别因合并感染于我院、外院住院治疗，呼吸道病原曾检出铜绿假单胞菌阳性。儿时患“百日咳”，青霉素皮试可疑阳性，既往未感染新型冠状病毒。
入院查体：体温36.8℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压121/75mHg，指端氧饱和度98%。神志清楚，双肺呼吸运动对称，两肺呼吸音粗，左下肺可闻及干湿啰音，未闻及胸膜摩擦音，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹软，无压痛及反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，四肢肌张力及肌力正常，病理征阴性。
辅助检查：
图1辅助检查结果
图2病原体相关检查结果
图3入院当天肺部CT
PART.02
入院诊断
1、新型冠状病毒感染轻型
2、支气管扩张合并感染
3、陈旧性肺结核
PART.03
诊疗方案及诊疗经过
1. 患者既往陈旧肺结核、百日咳病史，本次在结构性肺病的基础上，出现急性呼吸道疾病，鉴于患者反复发病，且既往呼吸道病原学检测中曾出现铜绿假单胞菌阳性，首先考虑铜绿假单胞菌感染的可能性，给予能覆盖铜绿假单胞菌的头孢哌酮舒巴坦治疗。
2. 患者于2024年3月1日入院，正值多种呼吸道病原体流行期。在这一时期，呼吸道病原体监测显示，超过50%为新型冠状病毒感染，其次为流感、腺病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和支原体等，考虑到可能存在混合感染情况，故对患者进行全面的病原学筛查。结果显示新冠病毒检测呈阳性，且CT值极低，表明病毒载量较高。
3. 对于新冠病毒感染的治疗：
- 分型：虽然患者的肺部CT显示有炎症和渗出，但影像学上主要表现为支气管扩张和细菌感染，属非典型新冠肺炎多发、胸膜下、磨玻璃影表现，因此，尽管存在肺炎，但新冠病毒感染诊断分型为轻型。
- 治疗：考虑到患者有肺部基础疾病且未接种疫苗，属高危人群，且核酸CT值极低，有使用抗病毒药物指征，首先采用先诺特韦/利托那韦进行抗病毒治疗。诊断为新冠感染轻型患者，无需使用激素抗炎治疗。此外，由于患者活动未受限，分型为轻型，且D-二聚体水平未升高，因此无需进行抗凝治疗。
4. 对症治疗：对患者进行止咳化痰对症治疗，缓解其呼吸道症状。
PART.04
治疗转阴
治疗第2天，体温正常
图4体温记录表
治疗5天后复查：
图5治疗5天后复查结果
PART.05
病例小结与诊疗体会
1、在后疫情时代，呼吸道病原体的流行呈现出多病原同时或序贯流行的复杂局面，这增加了同时或混合感染的可能性，本例患者便是支气管扩张症合并细菌感染，又感染了新型冠状病毒。
2、抗病毒治疗的时机至关重要。本患者是有慢性基础肺疾病，且为未接种疫苗的首次感染者，属于危重症高危人群。及时的抗病毒治疗，特别是在感染新冠病毒5天内使用有效的抗病毒药物，可以显著降低危重症的发病率。该患者发热时间较长，感染时间难以准确判断，但新冠病毒核酸检测CT值较低，这提示感染时间可能不长，因此给予抗病毒治疗是合理且及时的。
3、在抗病毒药物的选择上，文献报道3CL蛋白酶抑制剂是首选，患者可以获得最大的治疗效果。本患者不存在药物相互作用（DDI）的情况，且肾功能正常，使用先诺特韦/利托那韦进行抗病毒治疗是恰当的。
4、新冠病毒感染分型对于是否选择激素抗炎治疗非常重要。尽管本例患者的肺部影像显示肺内有弥漫性渗出和多发性病变，但这些改变更符合基础肺病合并细菌感染，而非新冠病毒感染肺炎的特征。因此，尽管患者存在肺炎，但新冠病毒感染的分型为轻型，治疗中不考虑使用激素抗炎。
5、新冠病毒感染可能导致全身小血管内皮损伤，从而引发全身血管性疾病加重，包括心脑血管事件、肝肾功能损伤，以及下肢静脉血栓形成，因此，抗凝治疗在某些情况下是非常必要的。但由于本患者分型为轻型，活动能力未受限制，凝血功能正常，且无心脑血管疾病，因此暂时未进行抗凝治疗。
6、患者在住院后体温迅速恢复正常，这得益于及时明确了混合感染的诊断，并针对病原进行了精准治疗。如果未能及时发现新冠病毒感染，不仅可能导致体温控制不佳，而且随着感染时间的延长，错过了抗病毒的最佳时机，可能会合并新冠肺炎，导致肺部渗出增多，肺炎加重，增加后续治疗的难度。
病例点评
【点评专家介绍】
林明贵 主任医师
清华大学附属北京清华长庚医院
主任医师，教授，博士生导师
清华大学附属北京清华长庚医院感染性疾病科主任
中华医学会结核病学分会互联网专委会副主任委员
中国防痨协会学术工作委员会副主任委员
中国防痨协会实用技术评价分会副主任委员
中国研究型医院学会结核病分会常务委员
中央保健委员会会诊专家
《中华结核和呼吸杂志》通讯编委、定稿专家
中华医学会医疗事故鉴定专家
本病例的诊断及治疗流程非常规范，为临床医生提供了宝贵的学习与借鉴机会。对于病例特点：
- 病例涉及一位既往未感染过新冠且未接种新冠疫苗的特殊患者，这类患者在临床上较为罕见，其治疗和管理对医生来说具有特别的挑战。
- 患者存在多种基础疾病，包括肺结核和支气管扩张等，这些疾病通常预示着肺部结构脆弱，使患者更易在新的肺部感染中出现病情加重，甚至发展为重症。
- 在患者就诊过程中，检查全面细致，不仅覆盖了原有的结核病，还涵盖了常见的呼吸道感染病原体，以及不常见的病原体，如新冠病毒。
- 确诊后，患者立即接受了针对新冠病毒的国产特效抗病毒药物治疗，这是治疗过程中最为关键的一环，也是患者能够快速恢复的核心因素。
- 针对性治疗的效果显著，患者体温迅速恢复正常，血常规中的白细胞计数明显下降，最为重要的是，新冠核酸检测结果也迅速转阴。
虽然本病例诊疗过程规范，但未能展示患者恢复后的肺部具体表现，这是病例中的一个小遗憾，另外，未明确新冠核酸转阴的具体时间，以及患者在体温恢复正常后其他症状和化验指标的变化情况。如果可能，建议作者补充这些信息，以提供更全面的病例分析。
病例二简介
【讲者介绍】
李玲副主任医师
赤峰市医院感染科
从事呼吸科工作8年，感染科工作9年
长呼吸系统疾病的诊治，特别是重症肺炎、呼吸衰竭
对各器官脏器重症感染、不明原因发热抗生素合理使用有丰富经验
PART.01
基本情况
一般情况：女性，49岁
主诉：间断发热伴脓血痰7天
现病史：7天前，患者无明显诱因出现咽部不适，伴咳嗽，咳脓血痰、量多，自觉痰液黏稠、不易咳出，初始未在意，就诊于当地医院，查肺CT未见异常（家属诉，未见影像资料)。后因反复咳嗽，于家中输“克林霉素，喜炎平，痰热清”治疗3天，症状无好转。继而出现刺激性咳嗽，痰黏，近3天出现喘憋，轻微活动后即出现憋气，休息后可好转，体温波动于38℃-39℃之间。今日再次就诊于当地医院，肺部CT提示，双肺广泛渗出性病变，血常规提示白细胞11.9*109/L，中性粒细胞百分比 86.3%，淋巴细胞百分比 9.5%，血小板148*109/L，CRP 51.8mg/L，PCT 0.08ng/mL，现为进一步治疗入我科。病程中无咳脓臭、铁锈色痰，无心前区不适，无皮疹、黄染，无尿频、尿急、尿痛，无腹泻，无头痛，无反酸烧心，无腹痛，腹胀，精神状态差，进食、睡眠欠佳，大小便正常。
既往史：否认肝炎、结核等传染病史，否认糖尿病、冠心病史，否认外伤、输血史。对西咪替丁氨曲南、左氧氟沙星、磺胺过敏，对肉蛋过敏。高血压2年，血压最高160/100mmHg，平素口服厄贝沙坦及非洛地平治疗；原发性血小板减少20年，间断服用强的松10-15mg治疗。4月前左侧前臂骨折固定术后。
新冠疫苗接种史：因原发性血小板减少，未接种新冠疫苗。
入院查体：体温37.0℃、脉搏110次/分、呼吸24次/分、血压107/76mmHg，阳性体征有急性病容，喘憋貌，呼吸急促，颜面及口唇发绀，听诊双肺呼吸音粗，可及水泡音。
PART.02
辅助检查
血常规：白细胞11.61*109/L，中性粒细胞百分比86.8%，淋巴细胞百分比8.8%，中性粒细胞计数10.08*109/L，淋巴细胞计数1.02*109/L，血小板148*109/L
炎症指标：CRP 95.5mg/L，hsCRP＞5mg/L，PCT＜0.1ng/mL
凝血：血浆纤维蛋白原测定6.36g/L，凝血酶时间（TT）测定13.80s
心肌酶：血液α羟基丁酸脱氢酶206U/L，乳酸脱氢酶335 IU/L，肌红蛋白＜21.00 ng/mL，血液肌酸激酶 20 IU/L
血气分析（FiO221%）：pH 7.495，氧分压48.4mmHg，二氧化碳分压30.9mmHg
新冠病毒检测：RNA 阳性（+），NF基因CT值21.11，ORF1ab基因CT值21.64
外周血细胞形态：部分中性粒细胞胞浆颗粒粗大，可见空泡变性的现象，血小板散在分布
白细胞介素测定：白细胞介素6（IL-6）65pg/mL
铁蛋白 ＞2000ng/mL
影像学检查：
图6入院影像学
PART.03
临床诊断
1.病毒性肺炎 新型冠状病毒感染（重型）
2.Ⅰ型呼吸衰竭
3.高血压
4.原发性血小板减少症
5.心肌酶谱异常
6.低钾血症
PART.04
诊疗经过及转归
1.应用经鼻高流量吸氧治疗，吸氧浓度60%，流速40L/min
2.俯卧位通气治疗，每日≥12h
3.口服先诺特韦/利托那韦 0.875g Q12h
4.甲强龙40mg 静点
5.对症化痰平喘治疗
6.胸腺法新 1.6mg 皮下注射，2次/周
7.依诺肝素 40mg 皮下注射，qd
治疗第3天复查：
血常规：白细胞8.6*109/L，中性细胞比率90%，淋巴细胞比率6.40%，单核细胞比率2.40%，中性细胞计数14*109/L，淋巴细胞计数0.55*109/L，红细胞4.06*1012/L，血红蛋白126g/L，血小板114*109/L，PCT≤0.1mg/ml，CRP142.8mg/L，hsCRP≥5mg/L。痰涂片回报：上皮细胞＜10/LP，白细胞＞25个/LP，G+球菌（+）G-杆菌（+）
图7痰涂片培养结果
调整治疗：
吸氧浓度上调至70%，流速45L/min，指脉氧为90%
继续目前治疗方案不变，增加俯卧位时间≥16h
静点人血免疫球蛋白治疗 200mg/kg，3天
加用头孢西丁治疗肺炎克雷菌感染
治疗7天后复查：
血常规：白细胞19.42*109/L，中性细胞比率80.20%，淋巴细胞比率7.10%，中性细胞计数15.59*109/L，淋巴细胞计数1.01*109/L，红细胞4.06*1012/L，血红蛋白126g/L，血小板414*109/L。
PCT≤0.02 mg/ml，CRP 4.45mg/L
白细胞介素测定：IL-6 2.15pg/mL
治疗调整：甲强龙减量20mg/日
吸氧浓度下调至50%，指脉氧达96%
图8治疗7天后，复查肺部CT
患者病情好转，出院。
出院后医嘱：
1.口服金水宝胶囊治疗1月
2.口服乙酰半胱氨酸颗粒0.6g/次，日3次
3.口服钙片治疗3个月
4.口服强的松10mg/天，7天后减量至5mg 10天
5. 原发性血小板减少情况，建议血液科门诊随诊
6.回家后继续吸氧及氧疗治疗
7.两周后门诊复查CT
图9出院2周后随访肺部CT
PART.05
病例小结与诊疗体会
本例患者为中年女性，急性起病，经确诊为新冠病毒感染。根据血气分析，符合重型病例标准，起病一周后诊断明确，立即启动了先诺特韦/利托那韦抗病毒治疗，有效抑制了病毒复制。除早期抗病毒治疗外，本病例采用了包括氧疗、俯卧位通气、免疫支持等在内的综合治疗策略，包括：
- 氧疗策略：患者入院时即出现急性Ⅰ型呼吸衰竭，通过氧疗迅速提高了吸氧浓度，并采用经鼻高流量吸氧，患者适应性良好，且得益于其正压作用，有效改善了通气血流比例。
- 俯卧位通气治疗：利用重力作用，俯卧位通气改善了病变部位的通气状况，对提升氧合水平及改善预后起到了重要作用。
- 糖皮质激素治疗：针对重症患者，甲强龙能有效抑制炎症反应风暴。本病例中，患者有不规则口服强的松病史，本次治疗中采取了缓慢减量策略，直至达到日常口服剂量。
- 抗细菌治疗：病毒感染后易继发细菌感染。患者入院后痰培养检出肺炎克雷伯杆菌，立即进行了联合抗细菌治疗。同时，强调在住院期间排除其他如流感、支原体、腺病毒感染的可能性，以防合并感染被忽视导致不良后果。
- 免疫球蛋白治疗的考量：免疫球蛋白治疗的效果并不确定，尤其是在体液免疫方面，普通的免疫球蛋白缺乏针对COVID-19的特异性，因此本病例中不推荐使用。
病例点评
【点评专家介绍】
林明贵 主任医师
清华大学附属北京清华长庚医院
主任医师，教授，博士生导师
清华大学附属北京清华长庚医院感染性疾病科主任
中华医学会结核病学分会互联网专委会副主任委员
中国防痨协会学术工作委员会副主任委员
中国防痨协会实用技术评价分会副主任委员
中国研究型医院学会结核病分会常务委员
中央保健委员会会诊专家
《中华结核和呼吸杂志》通讯编委、定稿专家
中华医学会医疗事故鉴定专家
本病例因基础疾病存在，且长期依赖类固醇激素治疗，因此未能接种新冠疫苗。感染后，随着呼吸道及全身症状出现，病情迅速恶化，尤其是在血气分析和胸部影像学上的变化，突显了这一典型重症病例的特征。在诊疗过程中，采取综合诊疗策略，包括：
- 快速诊断与治疗：通过及时的病原学检查，迅速明确了新冠感染诊断，从而在最短时间内锁定了导致病情急剧进展的原因，并基于患者具体身体状况，选用了国产3CL蛋白酶口服小分子新冠病毒感染治疗药物。
- 综合治疗方案：尽管采用了特效药物，但考虑到患者的基础疾病，通过痰培养发现了细菌感染的存在，便立即加用抗生素，并结合激素、免疫球蛋白和抗凝治疗，实施了综合性治疗方案。
- 关键治疗手段：呼吸机辅助呼吸治疗在改善患者病情中发挥了关键作用。随着治疗的进行，血气分析和影像学检查的结果均证实了患者病情的逐步改善。
最终，患者肺部的病变大部分得到吸收，康复情况良好。这一案例展示了针对复杂重症病例的综合治疗策略和及时干预的重要性。