前言
中国医药教育协会发起“万例挑一”肺癌靶向治疗多学科优秀病例菁英秀，通过一系列肺癌治疗案例分享，共同探讨肺癌规范化治疗，为广大患者带来福音。本次案例源自2024年7月在济南举办的活动中荣获“弗耀之星”殊荣的一例患者诊疗历程。该案例聚焦于一名术后复发的EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者发生脑转移、脑膜及脊膜转移（Type I C型）进展，经双倍剂量EGFR-TKI破解脑膜转移难题，获得显著疗效获益的案例。此病例特邀首都医科大学附属北京天坛医院郑希希教授分享，首都医科大学附属北京天坛医院李晓燕教授对该病例进行深度剖析与点评，相信这一交流将为EGFR突变晚期NSCLC伴脑膜转移（LM）的临床治疗提供宝贵的参考与洞见。
患者治疗经过
病例思考
郑希希 教授
该例患者脑脊液基因检测提示EGFR L858R合并E709K突变肺腺癌（rTxNxM1 IV期），患者既往行肺切除术、术后辅助化疗和转移瘤局部治疗后复发，发生肺内转移，脑转移、脑膜及脊膜转移（Type I C型），并出现右侧肢体麻木，腰痛明显，大小便排出费力等脑膜脊转移症状。面对LM这种致死性并发症，患者行培美曲塞鞘内注射（40mg、20mg)后，一线接受血脑屏障穿透力更强的第三代EGFR-TKI伏美替尼（160mg QD），患者经治疗症状较前明显好转，脑膜及脊膜病灶均得以缓解，患者肺部病灶稳定，一线治疗无进展生存期（PFS）超28个月。此外，双倍剂量用药并未出现毒副反应。该病例提示，双倍剂量联合鞘内化疗或可改善NSCLC伴LM患者的临床获益。
病例点评
李晓燕 教授
EGFR突变NSCLC复发LM，
亟需改善生存获益和生活质量
该例EGFR突变晚期NSCLC患者既往行肺切除术、术后辅助化疗和转移瘤局部治疗后复发，发生脑转移、脑膜及脊膜转移（Type I C型）。LM是晚期NSCLC的一个灾难性事件，约40%-50%的NSCLC患者会发生脑转移，而在这些脑转移的患者中约10%为LM，其中带有驱动基因突变的发生率更高¹。发生LM的患者临床症状较严重，预后极差。如不及时进行治疗，自然生存期仅4-6周，即使接受传统治疗，总生存期（OS）也只能延长到3-6个月²。因此，LM患者的诊疗成为目前临床治疗的痛点和难点，结合该例NSCLC术后广泛脑脊膜转移进展患者同时发生中枢神经系统（CNS）转移症状，包括右侧肢体麻木，腰痛明显，大小便排出费力等，严重影响生活质量，患者亟需找到安全有效且改善生活质量的治疗手段。
更上一层楼，三代EGFR-TKI
加量为LM患者带来生机
综合治疗手段的进步和靶向药物的应用尤其是新一代TKIs在临床上的广泛使用，一定程度上改变了驱动基因阳性NSCLC伴LM患者的预后。伏美替尼是国产第三代EGFR-TKI，我中心一项回顾性研究显示，双倍剂量伏美替尼（160 mg QD）联合贝伐珠单抗和鞘内化疗治疗三代EGFR-TKI经治的EGFR突变NSCLC伴LM患者，全分析集人群中位PFS为9.5个月，CNS中位PFS为10.2个月，中位OS为12.8个月³。且90%基线神经功能评估异常患者出现了神经功能改善，未观察到≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。提示高剂量伏美替尼联合鞘内化疗是安全的，而且有明确的控制LM转移的疗效。
追求更优生存获益，EGFR-TKI联合
方案或可优化LM治疗策略
与静脉注射/口服途径相比，鞘内化疗可以绕过血脑屏障，从而实现低剂量、高药物浓度。患者术后广泛脑脊膜转移进展，使用高效低毒的靶向药物可进一步延长生存时间。通过双倍剂量伏美替尼（160 mg QD）联合鞘内化疗治疗，患者一线治疗PFS达28个月余，脑膜及脊膜病灶均得以缓解，耐受性良好。且患者LM症状显著缓解，腰痛及大小便异常消失，走路不歪斜，下肢麻木症状明显好转。对于EGFR突变NSCLC伴LM患者，伏美替尼（160mg QD）联合鞘内化疗或可进一步放大疗效，更适用于预后不佳的LM患者。总之，LM的治疗应以患者的基本情况为基础，制定规范化个体化的治疗方案，在改善生活质量的同时提高生存期。未来，也期待有更多的精准检测方法指导治疗方向，有更多对肺癌LM具有针对性和有效的治疗方案惠及肿瘤患者。
脑膜转移的液体活检—
脑脊液ctDNA可以揭示LM独特基因谱
在实体瘤中，血浆作为“液态活检”标本受到极大关注。但是对于中枢神经系统肿瘤，因为血脑屏障作用，肿瘤释放的DNA无法在血浆中检测到。既往研究表明，脑脊液（CSF） ctDNA可以反映LM独特基因谱，可以作为EGFR突变NSCLC脑膜转移液态活检的重要方式⁴。该例患者既往行肺切除术，术后石蜡切片提示KRAS G12A突变，广泛脑脊膜转移后外周血NGS未见临床意义的突变靶点，欣喜的是脑脊液NGS检测出EGFR L858R合并E709K突变。依据脑脊液基因检测结果，一线给与双倍剂量伏美替尼（160 mg QD）联合鞘内化疗治疗，患者脑膜及脊膜病灶均得以缓解，耐受性良好。在靶向治疗后动态监测脑脊液ctDNA时EGFR未再检出，也提示双倍剂量伏美替尼（160 mg QD）的分子学良好疗效。因此，通过对脑脊液这种检测手段，我们可对LM转移的NSCLC患者进行分子分型、指导其用药，并进行疗效及耐药监测，结合基因组学，实现肿瘤治疗个体化精准治疗从而改善预后。
病例分享
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病例提供专家
郑希希 教授
肿瘤学博士
首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤内科 主治医师
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会 委员
主要从事恶性肿瘤的综合诊疗及脑转移瘤的临床诊治
以独立负责人承担校自然课题及研究者发起的横向课题两项
参与在研国自然科学基金一项
病例点评专家
李晓燕 教授
肿瘤学博士 主任医师 博士研究生导师
北京天坛医院肿瘤中心副主任、支部书记、肿瘤内科负责人
国家卫健委人口文化发展中心国民健康知识普及推进项目专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 委员
中国脑转移瘤多学科诊疗协作组 副组长
北京整合医学学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会 主任委员
北京科创医学发展基金会肺癌专业委员会 副主任委员
参考文献：
[1] Wang Y, Li J, Liu T, et al. Clinical Outcomes of Patients with Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer with Leptomeningeal Metastasis in the Modern Target Therapy Era. World Neurosurg. 2023;170:e500-e509.
[2] Wang Y, Li J, Liu T, et al. Clinical Outcomes of Patients with Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer with Leptomeningeal Metastasis in the Modern Target Therapy Era. World Neurosurg. 2023;170:e500-e509.
[3] F.S. Cun, M. Zhao, X. Wang, et al. Furmonertinib in Combination with Bevacizumab and Intrathecal Chemotherapy as later line re-challenge treatment in EGFR–mutated NSCLC Patients with Leptomeningeal Metastasis after third-generation EGFR-TKIs treatment failure.2023 ESMO Asia. 567P.
[4] Jia C, Xu Q, Zhao L, Kong F, Jia Y. Therapeutic role of EGFR - Tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer with leptomeningeal metastasis. Transl Oncol. 2024;39:101832.
编辑：Coco
审校：Ari
排版：Yian
执行：Faline
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