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克里普是化学家,不是医生,只简单考虑化学问题。实验目的是要证明这种提取物能降低血糖是不是?实验动物有没有糖尿病,这很重要吗?难道说,这个动物没有糖尿病,提取物就不能降低它的血糖?所以,他就直接用正常的动物做实验。发现即使是正常动物,胰岛素也能有效降低它们的血糖。

这很有意义,那个准备糖尿病动物的环节,也是多余的,从此实验效率提高不止一点点了。

克里普更重要的贡献是改进提炼方法,提高了纯度和稳定性,因为,他是化学家。他研发了新的萃取方法,得到了几乎是纯净的固体胰岛素。需要注射的时候,把这种胰岛素粉末加入生理盐水里就可以了。

这样的制剂让发热和局部的“脓疡”都大大减轻甚至完全不会出现,这是最为关键的,否则就会迈不过“临床检验”这个坎。因为不良反应太重,就不能冒险用于人类。

如今制剂能有效降糖,已经毫无疑问。可麦克劳德还是不放心,他知道糖尿病人的肝脏不能够把血糖转化成糖原存储起来。如果能证明,注射他们的这种提取液之后,不仅仅是血糖下降,肝脏的这种转换糖原的能力也恢复了,那就可以很有把握地说,这种提取液确实可以治疗糖尿病。

克里普自告奋勇做这个研究。12月22日克里普果然发现,给狗注射了这种提取液之后,狗的肝脏里出现了大量的糖原。

1922年1月23日,多伦多总医院用克里普提纯的制剂治疗一个14岁男孩,名叫里奥纳多·汤普森。效果非常好,注射之后血糖立刻恢复正常,尿糖也几乎完全消失。原来半昏迷的里奥纳多,现在开始有了活力,能说笑,能下床走动。

此后每天给药,都是一针打下去即刻见效。多伦多总医院医生们极其振奋,他们知道,人类探索几千年,从来没有任何药物能这么立竿见影的降低糖尿病人的血糖——直到这天。从这以后,糖尿病可能有药可以治疗了!

临床效果充分证实了,用药的生理规律和安全性也明确了,麦克劳德小组写了一篇论文,总结了迄今所有研究结果,论文里首次给他们的提纯制剂起了个名字,一个现在我们都很熟悉了的名字:胰岛素(insulin)。

1923年1月23日,班廷、克里普和贝斯特共同申请了一个糖尿病提取方法的专利,然后他们以每人1美元的象征性价格转卖给多伦多大学管理委员会。

他们申请专利,不是为了创收,而是要保护胰岛素的质量。如果没有专利保护,会有很多人仿制,甚至可能有人在自家厨房里仿制,然后偷偷卖出盈利。这就可能有严重的活性差异,可能带有各种杂质,这是很危险的。专利的保护,限定只有合格药厂才可以生产,这就保证了胰岛素的纯度和效力。

消息不胫而走,各地的糖尿病人纷纷涌来要求治疗。研究小组选择了跟艾丽公司签了合约,允许艾丽公司做商业开发。

艾丽公司的首席化学家乔治·沃尔顿拿到专利后,很快就做了下一个改进,他制作出来的胰岛素,纯度和稳定性比原来还要高几十倍。而以艾丽公司的设备实力,批量生产当然不是问题。从那以后,每年有成千上万的糖尿病人得到了有效治疗。

胰岛素制剂研制出来之后,有一个貌似悖论的现象:人类开发出胰岛素,有了治疗糖尿病的特效药。可是从那以后,全球糖尿病人的人数不是减少了,而是增加了。

道理很简单,没有胰岛素治疗的日子里,糖尿病人很快就会死亡。1920年代,每年因为糖尿病死亡的人数,占当地总人口的十万分之四到十万分之五,所以能进入统计数字的人有限。胰岛素制剂的出现,让绝大多数糖尿病人可以安享天年,所以记录在案的糖尿病人数反而逐年增加。

在当时,糖尿病对人类的威胁,不亚于如今癌症对人类的威胁。而胰岛素一出来,能解救的人实在是太多了。

1923年10月23日班廷和麦克劳德因为“发现胰岛素”,共同获得医学和生理学诺贝尔奖。

班廷对所有人宣告,要把奖金跟贝斯特平分。(插一句,班廷和麦克劳德的关系后期不太友好,原因在于班廷在研究小组越来越没存在感了,因为后来的研究他无能为力了,帮不了忙。)

麦克劳德请克里普跟自己分享一半奖金。麦克劳德唯一的一次接受采访,他对胰岛素的发现只说了一句话:“这个成果是集体努力的结果。”

现在看来,班廷的那个想法,本来就是是错误的:结扎胰腺导管,造成腺泡细胞坏死,阻止胰液破坏胰岛素,这样就可以成功提取胰岛素。

而后来的实验结果说明,胰液在胰腺内部并不会破坏胰岛素,所以,那个结扎技术是多余的。

又过了15年,积累了越来越多的经验,人们才发现用胰岛素治疗糖尿病,并不是每次都有效。后来知道了问题的根源:糖尿病其实有两种类型,Ⅰ型和Ⅱ型。

人体细胞需要糖分做能源,胰岛素就是糖分的通行证。没有这个通行证,糖分就不能进入细胞,于是就在血液里堆积,这就是高血糖。血液里过多的糖分会从尿里排出,这就是古人最早注意到的糖尿病典型症状:尿中带糖。

肾脏里糖分过高,造成高渗透压,产生的一个副作用是肾脏过度排尿,这又带出糖尿病的另外两个症状:多饮,多尿。糖分在血液里积累,造成各种并发症,比如心血管疾病,肾功能衰竭,视网膜病变,神经系统病变,坏疽,阳痿等等。

Ⅰ型糖尿病与遗传关系明显,生来就有糖尿病基因,无法分泌胰岛素,就注定要发病,而且多半是小时候就开始发病,除了注射胰岛素别无他法。

但是Ⅱ型糖尿病与后天因素关系就比较密切,尤其是肥胖。

Ⅱ型糖尿病,早期身体里胰岛素水平并不低,但是身体细胞识别不了通行证,有胰岛素也不开门,所以糖分不能进入细胞。肥胖跟Ⅱ型糖尿病有剪不断理还乱的关系。所以,单纯用胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病,效果并不理想。

Ⅱ型糖尿病人后期也会有胰岛素不足的问题。Ⅱ型糖尿病人的血糖增高到可以诊断为糖尿病的时候,通常已经有一半的胰岛细胞死亡了。

后来就开发了一些治疗Ⅱ型糖尿病的药物。这些药物不是蛋白质,而是一些小分子物质,所以不会被蛋白酶分解,是可以口服的。

现代医学对糖尿病的发病机理有了充分研究,治疗Ⅱ型糖尿病的口服药,有不同的作用原理,大致可以分作四种:

刺激胰腺细胞增产胰岛素(增加通行证),比如格列本脲。

促进身体细胞利用胰岛素的能力(给细胞提升技能,提高识别通行证的能力),比如罗格列酮。

抑制胃肠道对食物的吸收(减少糖分摄入),比如米格列醇。

抑制人体内部的产糖功能(减少体内糖分生产),比如二甲双胍。

一个治疗糖尿病的医生,给病人开方子之前,必须对病人的病情有充分的了解,必须在严密的血糖监控下制定用药方案。

不要试图用中药或是中成药来治疗糖尿病。所有号称能治疗糖尿病的中药,都没有科学证据证明其疗效。如果能有效,里面肯定是夹带了“西药”的,比如消渴丸里面就夹带了格列本脲。这种做法其实是很不负责任的做法,随意服用这种中成药,就可能造成用药过量。如果由此引起低血糖休克,是要出人命的。

从班廷他们发现胰岛素提取方法开始,一直到上个世纪70年代末,胰岛素都只能从动物胰腺里提取。一公斤动物胰腺只能提取大约50毫克胰岛素。这样的产量,不能满足全球上亿糖尿病人的需要。

胰岛素是一种蛋白质,一种基因控制一种蛋白质的生产。现代基因分析技术,可以在人的基因图谱里精确地找到负责生产胰岛素的那段基因。

用一种俗称“化学剪刀”的酶,把这段基因切下来,然后,用一种俗称“化学胶水”的酶,把这段基因拼接到一种叫做“质粒”的东西上。

质粒(载体蛋白)就是一种可以四处漂流的“运输车”,(关于这种载体蛋白的结构的发现,也有一段有意义的历史,请参阅谷歌旗下的“深思”公司干翻一个行业是什么意思?)它们能穿过细胞膜,进入细胞,然后在那里定居。我们利用质粒的特性,让它带着那个拼接的胰岛素基因进入大肠杆菌的肚子里。这样,这种大肠杆菌肚子里就出现了人类胰岛素的基因,开始生产胰岛素。

细菌的繁殖速度十分惊人,所以产量比从动物胰腺里提取要高得多。更重要的是,这些大肠杆菌生产出来的是人类胰岛素,所以用在人身上是没有排异反应的。而人体还是有一定的概率对从动物胰腺提取的胰岛素发生排异反应。

今天的胰岛素,都是用这样的转基因技术生产的。

历史上,起点错误,却意外走到正途的事例并不少见。只要最终结果是好的,这事就有意义。就像屠呦呦,试图从传统方剂里寻找治疗疟疾的药物,结果六百多种传统方剂没有一个是有效的。但是在检验过程中,意外发现,古方没有提到的黄花蒿,确实能治疗疟疾,于是就开发出了青蒿素(为什么不叫“黄花蒿素”?就不说了)。

班廷有个医学院的同年级同学,他叫做白求恩。